Aktueller Stand der Impfstoff- und Programmentwicklung

Das börsen­notiertes Biotech­nolo­gie­un­ternehmen Defence arbeit­et an der Entwick­lung der näch­sten Gen­er­a­tion von Impf­stof­fen, Antikör­p­er-Wirk­stoff-Kon­ju­gat­en (ADCs), ADC-Pro­duk­ten und ther­a­peutis­chen Ver­fahren zur Kreb­s­bekämp­fung unter Ein­satz sein­er pro­pri­etären Accum^TM-Plat­tform. Der Kern der Defence Ther­a­peu­tics-Plat­tform ist die Accum^TM-Tech­nolo­gie, die einen präzisen Trans­port von phar­makol­o­gisch rel­e­van­ten Pro­teinen zu den Zielzellen ermöglicht und die intrazel­luläre Akku­mu­la­tion zu diesen Zielzellen steigert. Als Folge davon kann eine verbesserte Effizienz und Wirk­samkeit gegen schwere Erkrankun­gen wie Krebs und Infek­tion­skrankheit­en erre­icht wer­den. Mit vier neuen Paten­ten, die im let­zten Jahr angemeldet wur­den, ver­fügt Defence mit seinen Tech­nolo­gien über einen zunehmenden Bestand an geisti­gen Eigen­tum­srecht­en. Die im let­zten Jahr von Defence durchge­führten Forschungsak­tiv­itäten sowie die Pläne für die kün­fti­gen klin­is­chen Prü­fun­gen wer­den fortgesetzt.

Entwicklung der Kerntechnologie

Das Herzstück der tech­nol­o­gis­chen Forschung des Unternehmens basiert auf der Über­win­dung ein­er großen und all­ge­meinen Her­aus­forderung, welche die Wirk­samkeit sowohl bei den Impf­stof­fen als auch bei Antikör­p­er-Wirk­stoff-Kon­ju­gat­en (“ADCs”) ein­schränkt. Wenn die Zielzelle ein Anti­gen oder ein ADC bindet und inter­nal­isiert, wird der Kom­plex inner­halb klein­er intrazel­lulär­er Vesikel, den soge­nan­nten Endo­somen, eingeschlossen. Mit der Zeit durch­laufen diese Endo­some einen Rei­fung­sprozess, was dazu führt, dass sie abge­baut wer­den, bevor sie ihre jew­eilige Funk­tion erfüllen. Ziel des Unternehmens ist es, die ver­stärk­ende Accum^TM-For­mulierung zu nutzen, um den intrazel­lulären Trans­port der biol­o­gis­chen ther­a­peutis­chen Wirk­stoffe zu verbessern, indem ihre Flucht zu den Cytosolen aus­gelöst und ihre ther­a­peutis­che Wirkung somit verbessert wird.

Wirksames zelluläres Impfstoffdesign

Die Accum^TM-Tech­nolo­gie eignet sich her­vor­ra­gend für Impf­stoffe. Genauer gesagt: Anti­gene, die nor­maler­weise von den­dri­tis­chen Zellen (“DCs”) — den besten anti­gen­präsen­tieren­den Zellen in unserem Kör­p­er — aufgenom­men wer­den, wer­den zuerst in Endo­some eingeschlossen. Während der Rei­fung dieser endo­so­ma­len Organellen nimmt der pH-Wert ab (d.h. er geht in den sauren Bere­ich, ⁓4–5), um die Aktivierung von spez­i­fis­chen Enzy­men als Mit­tel zur Ein­leitung eines unspez­i­fis­chen Anti­gen­ab­baus auszulösen. Als Folge davon kön­nen die resul­tieren­den Frag­mente dann durch die endo­so­ma­len Poren zum Zyto­plas­ma gelan­gen, wo der spez­i­fis­che Anti­gen­ab­bau durch den pro­tea­so­ma­len Mech­a­nis­mus erfol­gt. Obwohl dieser Prozess natür­lich abläuft, wer­den die erzeugten Anti­gen­frag­mente häu­fig beschädigt, wodurch sie für die opti­male Immun­stim­u­la­tion ungeeignet wer­den. Durch den Ein­satz der Accum^TM-Tech­nolo­gie wer­den die aufgenomme­nen Anti­gene in ihrer natür­lichen Beschaf­fen­heit erhal­ten, während sie zum Cyto­plas­ma trans­portiert wer­den. Somit führt der pro­tea­so­ma­le Abbau zu ein­er höheren Anzahl an immuno­genen und sta­bilen Pep­ti­den an der Ober­fläche der DCs, die eine wirk­same T‑Zellen-Aktivierung aus­lösen können.
Bei den vom Unternehmen durchge­führten Forschungsak­tiv­itäten wurde fest­gestellt, dass das Hinzufü­gen von Accum-gebun­de­nen Anti­ge­nen zu allo­ge­nen DCs (Accu­VAC-D001) die ther­a­peutis­che Wirkung des Impf­stoffs erhöht und eine Über­leben­srate von 70–80% erre­icht (im Ver­gle­ich mit den 0–20%, die durch die aktuellen exper­i­mentell erprobten DC-basierten Impf­stoffe erzielt wer­den). Nach Abschluss dieser Studie hat Defence eine Vere­in­barung mit einem Rein­raum-Anbi­eter in Kana­da unterze­ich­net, um Pro­beläufe mit seinem DC-Impf­stoff durchzuführen. Ziel ist es, alle erforder­lichen GLP-Stu­di­en bis zum ersten Quar­tal 2022 abzuschließen und bis Mitte 2022 eine Phase I‑Studie gegen Melanome im Vere­inigten Kön­i­gre­ich durchzuführen.

Entwicklung von proteinbasierten Impfstoffen für Infektionskrankheiten (COVID und HPV)

Par­al­lel dazu hat das Unternehmen schon sämtliche präk­lin­is­chen Aktiv­itäten in Zusam­men­hang mit seinen COVID-19-Impf­stof­fen abgeschlossen. Beim ersten Impf­stoff (DTC-PT001) han­delt es sich um eine injizier­bare Dar­re­ichungs­form, die durch ein von der US-Gesund­heits­be­hörde FDA genehmigtes Adju­vans ver­stärkt wird. Die erhal­te­nen Dat­en zeigten eine starke und dauer­hafte Pro­duk­tion von IgG-Titern (mehr als 16 Wochen) und erziel­ten eine hohe Reak­tiv­ität gegen alle getesteten Vari­anten. Darüber hin­aus war die Immuno­gen­ität des Impf­stoffs gut ver­gle­ich­bar zwis­chen Nageti­er- (Mäusen) und Nicht-Nageti­er-Mod­ellen (Kan­inchen). Zudem ergab die Imp­fung von Ham­stern (Drittes Mod­ell — GLP-Studie), gefol­gt von der Virus-Expo­si­tion, einen wirk­samen Schutz ohne fest­gestellte Nebenwirkungen.
Bei der zweit­en Impf­stoff­for­mulierung (DTC-IN003) han­delt es sich um einen Impf­stoff, der die Über­tra­gung block­iert, um die Infek­tion zu stop­pen (im Gegen­satz zu einem Vakzin, das die Patho­phys­i­olo­gie des Virus senkt). In diesem Fall wird der Impf­stoff mit einem speziellen Adju­vans (der für intranasale Imp­fung konzip­iert wurde) intranasal verabre­icht. Dieser Impf­stoff löste nicht nur die Pro­duk­tion von IgAs an den Schleimhau­to­ber­flächen (wo der Virus ein­dringt) aus, son­dern es wurde auch eine sys­temis­che Immu­nität fest­gestellt, und die erzeugten Antikör­p­er wiesen eine Kreuzreak­tion mit allen getesteten Vari­anten auf. Derzeit wird eine GLP-Chal­lenge-Studie durchge­führt, bei der Ende Dezem­ber 2021 mit den endgülti­gen Ergeb­nis­sen gerech­net wird.
Ein weit­er­er bei Defence Ther­a­peu­tics in Entwick­lung befind­lich­er Impf­stoff gegen eine Infek­tion­skrankheit ist Accu­VAC-PT009 gegen Humane Papil­lomviren (HPV). Dieser Impf­stoff ver­wen­det eine Mis­chung aus L1-Pro­teinen (von ver­schiede­nen HPV-Stäm­men) in Kom­bi­na­tion mit Accum^TM. Hier­bei wer­den Tests zur Unter­suchung der Fähigkeit zur Bil­dung von Antikör­pern gegen das HPV-Virus durchge­führt. Die Wirkung des Accu­VAC-PT009-Impf­stoffs wird mit dem kom­merziell erhältlichen Gar­dasil-9-Impf­stoff hin­sichtlich Immuno­gen­ität (pro­phy­lak­tis­ch­er Impf­stoff) ver­glichen. Außer­dem arbeit­et Defence an einem zweit­en HPV-bezo­ge­nen Impf­stoff, der jedoch gezielt gegen Gebär­mut­ter­hal­skrebs wirken soll (Accu­VAC-PT0067). Ziel dieses Impf­stoffs ist es, sowohl E6- als auch E7-Pro­teine so zu mod­i­fizieren, dass sie Accum^TM kova­lent binden und den Impf­stoff dann auf seine Fähigkeit zur Behand­lung von vorher fest­gestell­tem Gebär­mut­ter­hal­skrebs testen. Die Ergeb­nisse der präk­lin­is­chen Stu­di­en wer­den Anfang 2022 vorliegen.

Effektives Design der ADCs

Eine Her­aus­forderung der ADCs beste­ht in der unzure­ichen­den intrazel­lulären Akku­mulierung des für eine wirk­same Tumorabtö­tung trans­portierten chemother­a­peutis­chen Wirk­stoffs. Defence hat nachgewiesen, dass die Accum^TM-Tech­nolo­gie die Fähigkeit des ADCs Kad­cy­la (T‑DM1), spez­i­fisch Brustkreb­szellen abzutöten, erhöhte. Accum^TMverbesserte die endo­so­ma­le Flucht des ADCs Kad­cy­la bei gle­ichzeit­iger geziel­ter Ans­teuerung des Nuk­leus. Defence geht davon aus, dass die Accum^TM-Tech­nolo­gie es ermöglichen wird, die T‑D­M1-Wirk­samkeit zu steigern. Dadurch kann die Behand­lung Resistenzmech­a­nis­men wie die Reduzierung der Anzahl der Rezep­toren an der Zel­lober­fläche (wodurch die Wirk­samkeit und der Trans­port von T‑DM1 inner­halb der Zelle eingeschränkt wird) über­winden. Das Unternehmen ist eine strate­gis­che Zusam­me­nar­beit mit zwei europäis­chen Ein­rich­tun­gen einge­gan­gen, um seine Accum-ADCs-Plat­tform weiterzuentwickeln.