Bisher unbekannte Nanowelt in Zellen entdeckt

Eine lebende Zelle ist vielfälti­gen Reizen aus­ge­set­zt. Unzäh­lige Boten­stoffe dock­en an ihrer Ober­fläche an, über­mit­teln ihre Botschaften und lösen Sig­nale im Zellinneren aus. Daraufhin ändert die Zelle ihre Funk­tio­nen, ihren Stof­fwech­sel oder schal­tet Gene im Zel­lk­ern ein- oder aus. Rezep­toren in der Zellmem­bran nehmen die Infor­ma­tio­nen für all diese Aufträge an. Aufgenom­men wer­den die Botschaften der Außen­welt von vie­len unter­schiedlichen Rezep­toren, die in der Zellmem­bran sitzen. Wie aber schafft es die Zelle, zwis­chen den Sig­nalen ver­schieden­er Rezep­toren zu unter­schei­den? Dass bis­lang unbekan­nte Nan­odomä­nen eine entschei­dende Rolle spie­len, wies nun ein Team um den Phar­makolo­gen Mar­tin Lohse mit Forsch­ern aus dem Max-Del­brück-Cen­trum in Berlin, der Uni­ver­sität Würzburg und ISAR Bio­science nach.

Mehr als 800 unter­schiedliche Rezep­toren gibt es, die auf der Zel­lober­fläche sitzen. Auf ein­er einzel­nen Zelle kön­nen bis zu hun­dert ver­schiedene Rezep­tor-Typen sitzen und diese sprechen wiederum auf ganz unter­schiedliche Boten­stoffe an. „Von außen kom­men zahllose Sig­nale, die ganz spez­i­fisch von Rezep­toren erkan­nt wer­den – aber in der Zelle gibt es nur eine Hand­voll Moleküle, die auf die Aktivierung reagieren. Den­noch erledi­gen sie vielfältige und völ­lig unter­schiedliche Auf­gaben“, sagt Andreas Bock. Der langjährige Mitar­beit­er von Mar­tin Lohse ist seit Anfang 2022 Pro­fes­sor an der Uni­ver­sität Leipzig und Let­z­tau­tor der kür­zlich veröf­fentlicht­en Studie in der renom­mierten Fachzeitschrift „Cell“.

Kommunikation in nanometergroßen Räumen

Cyclis­ches Adenos­in­monophos­phat (cAMP) ist das wichtig­ste Sig­nal­molekül in der Zelle. Es wird hergestellt, wenn bes­timmte Rezep­toren stim­uliert wer­den. Ein Beispiel: Regt man Herz­muskelzellen mit Adren­a­lin an, dann erhöht sich ihr cAMP-Spiegel und das Herz kon­trahiert schneller und kräftiger. Wer­den die gle­ichen Zellen mit Prostaglandin stim­uliert, entste­ht zwar die gle­iche Menge cAMP, doch der Herz­muskel reagiert erstaunlicher­weise kaum.

Mit Flu­o­reszenzmikroskopie unter­sucht­en die Forschen­den an isolierten Einzelzellen, wie die cAMP-Sig­nale von zwei ver­schiede­nen Rezep­toren par­al­lel in ein­er Zelle entste­hen und ver­ar­beit­et wer­den. Sie erkan­nten, dass sich unter Nor­malbe­din­gun­gen die Erhöhung des cAMP-Spiegels auf winzig kleine Domä­nen direkt am aktivierten Rezep­tor mit einem Radius zwis­chen 30 und 60 Nanome­tern beschränkt. „Das sind abgeschot­tete Räume, in denen die cAMP-Konzen­tra­tion sehr hoch ist – in ihnen entste­hen die unter­schiedlichen Wirkun­gen des cAMP“, erläutert Andreas Bock „Wir ver­muten, dass über die enge Lokali­sa­tion der Nanoräume die hohe Spez­i­fität von Rezep­tor-Stim­uli entste­ht. Wir haben diese kleinen Räume RAINs genan­nt: Rezep­tor-assozi­ierte unab­hängige Nanodomänen.“

“Die Ent­deck­ung der Nan­odomä­nen erhöht die Kom­plex­ität von Sig­nal­we­gen in der Zelle um ein Vielfach­es gegenüber unseren bish­eri­gen Vorstel­lun­gen”, sagt Dr. Char­lotte Kayser. Gemein­sam mit Dr. Sel­ma Anton ist sie Erstau­torin der Studie. Sig­nale, die am Rezep­tor entste­hen, bleiben erst ein­mal vor Ort und bee­in­flussen nur die Enzyme in unmit­tel­bar­er Umge­bung. Andere Bere­iche in der Zelle wer­den durch die Sig­nale also nicht ange­sprochen. Dadurch kön­nen einzelne Sig­nal­wege sehr lokal ein- und aus­geschal­tet werden.

Lange betra­chtete die Wis­senschaft das Cytosol, das Innere der Zelle, als ein großes „Schwimm­beck­en“, in dem sich Zellbe­standteile frei tum­meln. Doch es scheint bis­lang unbekan­nte Struk­turen zu geben, die das Zellinnere um jeden einzel­nen Rezep­tor herum gliedern. „Wir kön­nen die Nanoräume nicht direkt sehen — selb­st für die besten Licht­mikroskope sind sie zu klein“, erläutert Senio­rautor Pro­fes­sor Mar­tin Lohse, früher­er Leit­er des Max-Del­brück-Cen­trums und jet­zt Chair­man von ISAR Bioscience.

Zellen können große Mengen an Signalen parallel verarbeiten

Die Zelle scheint dem­nach kein Schal­ter zu sein, der entwed­er „An“ oder „Aus“ ist. Sie funk­tion­iere eher wie ein Chip, bei dem auf kle­in­ster Fläche viele Sig­nale gle­ichzeit­ig ver­ar­beit­et wer­den, sagt Lohse. „Das ist zum Beispiel sehr wichtig für Ner­ven­zellen, die auf diese Weise an ihren Aus­läufern jew­eils unter­schiedliche Sig­nale ver­ar­beit­en kön­nen: Eine Stelle kann aktiviert sein, während eine weit­ere ruht und eine dritte gehemmt wird.“

Sobald die Wis­senschaftler eine Zelle mit gerin­gen Men­gen von Boten­stoff – Hor­mon oder Neu­ro­trans­mit­ter – stim­ulierten, waren die Nan­odomä­nen stark aus­geprägt. Bei stärk­er­er Stim­u­la­tion kam es zum „Über­laufen“ der Sig­nal­moleküle und die Räume began­nen zu ver­schmelzen. Das kön­nte sich medi­zinisch nutzen lassen. „Wom­öglich kann man mit Sub­stanzen, die in unter­schiedlichem Maße Rezep­toren stim­ulieren – ich denke zum Beispiel an Opi­oide – nicht nur quan­ti­ta­tiv, son­dern auch qual­i­ta­tiv unter­schiedliche Effek­te erzeu­gen. Je nach­dem, ob die aus­gelösten cAMP-Sig­nale nur einzelne Regio­nen der Zelle betr­e­f­fen oder die ganze Zelle erfassen“, ergänzt Mar­tin Lohse.

„Wir haben einen ersten Blick auf eine bish­er ungeah­nte Nanow­elt inner­halb von Zellen getan. Mit Forschungsmit­teln des Euro­pean Research Coun­cil haben wir seit 2008 nach ein­er „Quan­ten­welt“ für zel­luläre Sig­nale gesucht — jet­zt kön­nen wir sagen, dass es sie wirk­lich gibt.“

- Mar­tin Lohse

Zunächst gilt es, den Auf­bau und die Bestandteile solch­er Nan­odomä­nen bess­er zu ver­ste­hen. Erste Befunde zeigen aber bere­its, dass sie bei kranken Zellen, wie Leberkreb­szellen oder im kranken Herzen, nicht mehr richtig funk­tion­ieren. Damit wer­den die zel­luläre Nanow­elt auch für die Medi­zin interessant.