Chaos im Navigationssystem des Gehirns durch defekten Kaliumkanal

Damit unser Gehirn präzise räum­liche Land­karten erzeu­gen kann, ist der Kali­umkanal KCNQ3 essen­tiell. Ist der Kanal defekt, hat das mess­bare Auswirkun­gen auf das innere Nav­i­ga­tion­ssys­tem von Mäusen. Die jet­zt in Nature Com­mu­ni­ca­tions pub­lizierten Erken­nt­nisse eines Forscherteams unter Beteili­gung des Leib­niz-Forschungsin­sti­tuts für Moleku­lare Phar­makolo­gie (FMP) in Berlin sind auch für die Alzheimer-Forschung relevant.
Kali­um ist unter anderem unent­behrlich für die Erreg­barkeit der Muskel- und Ner­ven­zellen. Ver­schiedene Ionenkanäle sor­gen dafür, dass Kali­u­mio­nen über Zellmem­bra­nen fließen und dadurch elek­trische Ströme erzeu­gen. Vor 20 Jahren kon­nte das Team von Prof. Thomas Jentsch vom Leib­niz-Forschungsin­sti­tut für Moleku­lare Phar­makolo­gie (FMP) in Berlin die Gene für die Kali­umkanal­fam­i­lie KCNQ2‑5 iden­ti­fizieren und später zeigen, dass Muta­tio­nen an KCNQ2 und KCNQ3 erbliche bed­ingte Epilep­sie beim Men­schen verur­sachen kön­nen. Dank dieser weg­weisenden Arbeit­en kon­nten Phar­mafir­men ziel­ge­naue Antiepilep­ti­ka entwickeln.
Nun haben ein Team von Moleku­lar­biolo­gen unter Fed­er­führung von Thomas Jentsch und ein Team von Neu­ro­phys­i­olo­gen, geleit­et von Alex­ey Pono­marenko (vor­mals FMP, heute Pro­fes­sor an der Friedrich-Alexan­der-Uni­ver­sität Erlan­gen-Nürn­berg) zusam­men mit Kol­le­gen der Uni­ver­si­ty of Con­necti­cut und der Uni­ver­sität zu Köln Hin­weise gefun­den, dass KCNQ3 möglicher­weise auch eine Rolle bei der Alzheimer Demenz und weit­eren kog­ni­tiv­en Störun­gen spie­len könnte.
Nor­maler­weise wer­den bes­timmte Kali­um­ströme vom Trans­mit­ter Acetyl­cholin gehemmt, was wichtig für die Erreg­barkeit im Kor­tex und damit entschei­dend für Gedächt­nis und Aufmerk­samkeit ist. Diese soge­nan­nte cholin­erge Neu­ro­mod­u­la­tion geht bei Alzheimer-Patien­ten bekan­ntlich nach und nach verloren.
In der vor­liegen­den Arbeit unter­sucht­en die Forschen­den die Rolle der KCN­Q3-Kanäle speziell bei der Neu­ro­mod­u­la­tion des Nav­i­ga­tion­ssys­tems des Gehirns. Die soge­nan­nten Orts­felder (“place fields”), deren Ent­deck­ung vor eini­gen Jahren mit dem Nobel­preis aus­geze­ich­net wurde, dienen dem Gehirn als innere Landkarte.

„Wir fan­den her­aus, wie ver­schiedene Sig­nale, die von Ort­szellen unter der Kon­trolle von KCN­Q3-Kanälen erzeugt wer­den, mit den Gehirn­rhyth­men inter­agieren und so präzise räum­liche Karten bilden.“
— Alex­ey Ponomarenko

Bei Knock-out-Mäusen mit defek­tem KCN­Q3-Kanal, die von Thomas Jentsch’s Gruppe erzeugt wur­den, zeigte sich jedoch ein anderes Bild: Während bei gesun­den Mäusen die Aktiv­itätsmuster der Ort­szellen ein­er bes­timmten räum­lichen und zeitlichen Abfolge unter­la­gen, lief bei den Knock-Out-Mäusen die synap­tis­che Über­tra­gung von einzel­nen oder mehreren Sig­nalen gle­ichzeit­ig (Sal­ven) mehr oder weniger chao­tisch ab.
„Sal­ven haben nor­maler­weise einen bes­timmten Rhyth­mus, wann sie abge­feuert wer­den. Bei den Mutan­ten wer­den sie jedoch nicht mehr durch den Rhyth­mus kon­trol­liert, son­dern zu völ­lig zufäl­li­gen Zeit­punk­ten bzw. Phasen des Rhyth­mus abge­feuert“, erk­lärt Pono­marenko. „Dadurch wer­den einzelne Aktionspoten­ziale unter­drückt und es kommt zu einem Ungle­ichgewicht zwis­chen ver­schiede­nen Aktiv­itätsmustern in den Nervenzellen.“
15 Mikrom­e­ter dünne Silikon-Elek­tro­den, die im Hip­pocam­pus der Nag­er implantiert wor­den waren, liefer­ten zusam­men mit opto­genetis­chen Unter­suchun­gen die span­nen­den Ein­blicke ins Gehirn. Die amerikanis­chen Kol­le­gen kon­nten darüber hin­aus zeigen, dass der fehlende KCN­Q3-Kanal zu ein­er starken Reduk­tion der Kali­um­ströme (hier M‑Strom) in den Ner­ven­zellen führte.
„Obwohl die bish­er ver­füg­baren Dat­en für eine klin­is­che Anwen­dung nicht aus­re­ichen, lassen unsere Erken­nt­nisse ver­muten, dass die KCN­Q3-Kanäle ein poten­zielles Ziel für die zukün­ftige Erforschung von Medika­menten gegen Alzheimer- und anderen Demen­zen sein kön­nten“, betont Prof. Pono­marenko, „zumin­d­est im frühen Sta­di­um, wo die Ort­szellen wahrschein­lich noch vorhan­den sind, aber die cholin­erge Neu­ro­mod­u­la­tion schon nachge­lassen hat.“  Weit­ere Unter­suchun­gen sollen nun fol­gen, um die Rolle von KCNQ3 im Gehirn noch bess­er zu verstehen.