Eröffnung neuer Möglichkeiten für Antibiotika

Bei der Unter­suchung des Mem­bran­pro­teins FoxB in dem Kranken­hauskeim „Pseudomonas aerug­i­nosa“ hat ein Forschung­steam des Fach­bere­ichs Chemie der Uni­ver­sität Ham­burg her­aus­ge­fun­den, dass es dabei beteiligt ist, Eisen von der Umwelt in die Bak­te­rien zu trans­portieren. Die Ergeb­nisse kön­nten dabei helfen, Antibi­oti­ka ziel­gerichteter in die die Zellen der Keime zu tra­gen und wur­den in der Fachzeitschrift Pro­ceed­ings of the Nation­al Acad­e­my of Sci­ences (PNAS) veröffentlicht.
Die meis­ten Mikroor­gan­is­men wie Bak­te­rien, Viren und Pilze benöti­gen Eisen zum Über­leben. Allerd­ings ist dieses auf­grund sein­er physikalisch-chemis­chen Eigen­schaften schw­er lös­lich, so dass es über die Mem­bra­nen nicht aufgenom­men wer­den kann. Viele Bak­te­rien­arten sowie einige Pilze sind deshalb in der Lage, soge­nan­nte Siderophore zu bilden, die in der Lage sind, Eise­nio­nen zu binden und sie in einem lös­lichen Zus­tand hal­ten. Sobald ein solch­er Kom­plex gebildet ist, kön­nen die gebun­de­nen Eisenkom­plexe über die äußere Mem­bran von den Bak­te­rien aufgenom­men wer­den. Der anschließende Weg der Molekülkom­plexe durch die innere Mem­bran der Bak­te­rien unter­schei­det sich jedoch bei vie­len Arten und ist oft­mals nicht im Detail bekannt.
Wis­senschaft­lerin­nen und Wis­senschaftler des Fach­bere­ichs Chemie der Uni­ver­sität Ham­burg haben den Weg der Molekülkom­plexe nun in dem Stäbchen­bak­teri­um Pseudomonas aerug­i­nosa (P. aerug­i­nosa) analysiert. P. aerug­i­nosa ist ein Keim, der in feucht­en Milieus wie Duschen, Waschbeck­en oder Beat­mungss­chläuchen vorkommt. Er kann in eini­gen Desin­fek­tion­s­mit­teln über­leben, ist gegen bes­timmte Antibi­oti­ka resistent und zählt zu den häu­fig­sten Kranken­hauskeimen. Zum Spek­trum der durch P. aerug­i­nosa aus­gelösten Erkrankun­gen zählen unter anderem Pneu­monien, Harn­wegs- und Hautin­fek­tio­nen sowie Infek­tio­nen des Auges.
Für die Studie hat das Forschung­steam die Struk­tur des Mem­bran­pro­teins FoxB von P. aerug­i­nosa analysiert und her­aus­ge­fun­den, dass es bei der Auf­nahme von Eisen beteiligt ist. Unter­stützt hat dabei auch die kün­stliche Intel­li­genz namens AlphaFold2, die von Forscherin­nen und Forsch­ern der britis­chen Fir­ma Deep­Mind entwick­elt wurde. Sie kann die Struk­turen von Molekülen präzise vorher­sagen und half den Ham­burg­er Forscherin­nen und Forsch­ern, den Auf­bau und damit auch die Funk­tion von FoxB zu entschlüsseln.

„Es hat sich gezeigt, dass FoxB kein Trans­port­pro­tein ist, son­dern eine Reduk­tase. Es reduziert Eisen-III zu Eisen-II, so dass dieses dann durch die innere Mem­bran aufgenom­men wer­den kann.“
— Hen­ning Tid­ow, Pro­fes­sor am Fach­bere­ich Chemie der Uni­ver­sität Hamburg

Die Auflö­sung der Struk­tur sowie die Funk­tion kön­nte auch einen neuen Weg darstellen, Antibi­oti­ka ziel­gerichtet in die Zellen der Bak­te­rien zu brin­gen: Die Struk­tu­run­ter­suchun­gen des Forschung­steams sowie vorherge­hende Arbeit­en zum Trans­port durch die äußere Mem­bran haben ergeben, dass die Bindestellen für das Siderophor aus­re­ichend Platz bietet, um ein Antibi­otikum anzu­dock­en. Dieses kön­nte dann zusam­men mit dem Kom­plex durch die Mem­bra­nen trans­portiert und so spez­i­fisch von den Zellen aufgenom­men werden.
„Das ist auf jeden Fall ein Ansatz, den wir weit­er­ver­fol­gen wer­den“, sagt Tid­ow. „Die Frage ist, ob es in der Zelle wieder von dem Kom­plex abges­pal­ten wer­den kann und dort auch bleibt. In der Regel gehen Antibi­oti­ka gut in Zellen here­in, wer­den aber schnell wieder ent­fer­nt. Das wird eine der Her­aus­forderun­gen für uns werden.“