Merck treibt Entwicklungsprogramme zu onkologischen Wirkmechanismen und Signalwegen voran

Neue Dat­en aus dem DDR-Inhibitor-Port­fo­lio geben Auf­schluss für Weit­er­ver­fol­gung dieses vielver­sprechen­den biol­o­gis­chen Ansatzes

Klin­is­che Stu­di­en zu lokal fort­geschrit­ten­em Kopf- und Hal­skrebs sowie fort­geschrit­ten­em Blasenkrebs zie­len auf Verbesserung von Therapiestandards

Mer­ck, ein führen­des Wis­senschafts- und Tech­nolo­gie­un­ternehmen, hat heute ein Update zu sein­er inno­v­a­tiv­en Entwick­lungspipeline im Bere­ich Onkolo­gie mit Schw­er­punkt auf dem Ansatz der DNA-Reparatur (DNA Dam­age Response, DDR) bekan­nt gegeben. Mit klin­is­chen Stu­di­en­pro­gram­men, die darauf abzie­len, die Ther­a­pi­e­s­tandards bei her­aus­fordern­den Tumorarten weit­er zu verbessern und das Poten­zial neuar­tiger Wirk­mech­a­nis­men auszu­loten – ein­schließlich seines branchen­führen­den Port­fo­lios an DDR-Inhibitoren (DDRi) – baut das Unternehmen seine spez­i­fis­che Führungsrolle im Bere­ich Onkolo­gie weit­er aus.

„Mit unser­er Pipeline an Sub­stanzen in der klin­is­chen Entwick­lungsphase und unseren Wirk­stofffind­ung­spro­gram­men haben wir die Chance, die DNA-Biolo­gie ins Visi­er zu nehmen und ihr Poten­zial freizuset­zen sowie unter­schiedlich­ste Mech­a­nis­men für die Behand­lung ein­er Rei­he von Tumorarten anzuwen­den“, sagte Vic­to­ria Zazuli­na, Lei­t­erin der Onkolo­gie-Entwick­lung im Health­care-Bere­ich von Mer­ck. „Wir haben unser DDRi-Port­fo­lio in ver­schiede­nen Set­tings weit­er vor­angetrieben. Das gilt auch für Wirk­stoffe wie Xev­ina­pant, der den Kreb­szell­tod durch Syn­ergieef­fek­te mit anderen Behand­lun­gen wie der Chemo- oder Strahlen­ther­a­pie ver­stärken könnte.”

Ver­ständ­nis von neuar­ti­gen Wirk­mech­a­nis­men erweitern

Das Unternehmen hat die Entwick­lung seines oral verabre­icht­en Inhibitors der Pro­teink­i­nase Atax­ia Telang­iec­ta­sia and Rad3-relat­ed (ATR), M1774, weit­er vor­angetrieben. Nach Abschluss der Dosis­eskala­tion­sphase der Monother­a­pie im Rah­men der Studie DDRiv­er Sol­id Tumors 301 wurde eine monother­a­peutis­che Dosis für M1774 bestätigt für die weit­ere Prü­fung in Phase Ib. Ergeb­nisse, die für M1774 ein gün­stiges Ver­hält­nis von Expo­si­tion zu Sicher­heit bele­gen, wer­den auf einem zukün­fti­gen Kongress vorgestellt. Die laufende Studie unter­sucht M1774 als Monother­a­pie bei Patien­ten, deren Tumoren bes­timmte DDR-Muta­tio­nen aufweisen (definierte Funk­tionsver­lust-Muta­tion im Gen für ARIDIA, ATRX und/oder DAXX und sowie ATM), sowie in Kom­bi­na­tion mit dem Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP)-Inhibitor Niraparib.

Der ATR-Sig­nal­weg zählt zu den vielver­sprechend­sten im Bere­ich der DDRi, wie neueste Dat­en ver­an­schaulichen, die auf der Jahresta­gung der Amer­i­can Asso­ci­a­tion for Can­cer Research vorgestellt wur­den. Die Entwick­lung von M1774 wird sich auf Erken­nt­nisse stützen, die Unter­suchun­gen des intra­venösen ATR-Inhibitors Berzosert­ib her­vorge­bracht haben. Berzosert­ib ist bish­er bei ca. 1.000 Patien­ten in unter­schiedlichen Kom­bi­na­tio­nen ein­schließlich Chemother­a­pie, Strahlen­ther­a­pie, Immunther­a­pie und PARP-Inhibitoren im Rah­men von Prü­farzt-ini­ti­ierten sowie vom Unternehmen gespon­serten Stu­di­en unter­sucht worden.

Nach ein­er Inter­im­s­analyse der laufend­en glob­alen Phase-II-Studie DDRiv­er SCLC 250 zu Berzosert­ib in Kom­bi­na­tion mit Topote­can bei Patien­ten mit rezidi­viertem, plat­in­re­sisten­tem kleinzel­ligem Bronchialka­rzi­nom (SCLC) wurde entsch­ieden, die Studie zu been­den auf­grund der gerin­gen Wahrschein­lichkeit, das vordefinierte Stu­dien­ziel zu erre­ichen. Das Sicher­heit­spro­fil der Behand­lung mit Berzosert­ib plus Topote­can deck­te sich mit dem, das bish­er in anderen Stu­di­en beobachtet wurde. SCLC ist nach wie vor eine schw­er ther­a­pier­bare Erkrankung, bei der in den ver­gan­genen 20 Jahren kaum Fortschritte erzielt wur­den. Dies gilt ins­beson­dere für Patien­ten mit Ther­a­piere­sistenz gegenüber ein­er plat­in­basierten Erstlin­ien-Chemother­a­pie, was die Notwendigkeit weit­er­er Behand­lung­sop­tio­nen unter­mauert. Das Unternehmen wird seinen offe­nen Inno­va­tion­sansatz fort­set­zen, der laufende externe Stu­di­en zur Unter­suchung von Berzosert­ib in weit­eren Kom­bi­na­tio­nen und klin­is­chen Set­tings einschließt.

Auch wenn wir mit dieser Kom­bi­na­tion nicht die Ergeb­nisse erziel­ten, die wir uns für diese beson­ders her­aus­fordernde Patien­ten­pop­u­la­tion mit plat­in­re­sisten­tem SCLC erhofft hat­ten, sind wir zuver­sichtlich, was das Poten­zial der ATR-Inhi­bi­tion anbe­t­rifft. Die Kom­bi­na­tion mit ein­er Chemother­a­pie stellt nur einen möglichen Ansatz im Bere­ich der DDR-Reparatur dar. Wir wer­den unseren oralen ATR-Inhibitor M1774 und andere Prüf­prä­parate aus unserem DDRi-Port­fo­lio weit­er vorantreiben, während wir die Gesamtheit der Dat­en zu Berzosert­ib auswerten, um unseren weit­eren Weg definieren zu kön­nen“, sagte Zazulina.

Ther­a­pielücke bei Kopf- und Hal­skrebs angehen

Zusät­zlich zur Inhi­bi­tion spez­i­fis­ch­er DDR-Sig­nal­wege unter­sucht das Unternehmen weit­ere Mech­a­nis­men, die mit DNA-schädi­gen­den Agen­zien Syn­ergieef­fek­te erzie­len kön­nen, indem sie den durch diese Behand­lungsmodal­itäten verur­sacht­en Kreb­szell­tod mod­ulieren. Mit dem Phase-III-Entwick­lung­spro­gramm für Xev­ina­pant, dem poten­ziell ersten Antag­o­nis­ten von Apop­tose-Inhibitoren (IAP), baut das Unternehmen auf sein­er langjähri­gen Führungsrolle bei der Behand­lung von Plat­tenep­ithelka­rzi­nomen des Kopfes und Halses (SCCHN) auf.

-Die inter­na­tionale Studie Tri­l­ynX (NCT04459715) unter­sucht als eine von zwei klin­is­chen Phase-III-Stu­di­en im ran­domisierten, dop­pel­blind­en, place­bokon­trol­lierten Set­ting die Wirk­samkeit und Sicher­heit von Xev­ina­pant im Ver­gle­ich zu Place­bo bei Verabre­ichung zusät­zlich zur defin­i­tiv­en Radiochemother­a­pie (RCT) bei Patien­ten mit nicht-reseziertem lokal fort­geschrit­te­nen SCCHN. Hier läuft derzeit die Rekrutierung.

-Die zweite Phase-III-Studie XRay Vision (NCT05386550) ist eine ran­domisierte, dop­pel­blinde, place­bokon­trol­lierte Studie zur Wirk­samkeit und Sicher­heit von Xev­ina­pant im Ver­gle­ich zu Place­bo bei Kom­bi­na­tion mit ein­er adju­van­ten, post-oper­a­tiv­en Strahlen­ther­a­pie bei Patien­ten mit reseziertem, lokal fort­geschrit­te­nen SCCHN, die ein hohes Rezidi­vrisiko haben und nicht für eine Cis­platin-Behand­lung infrage kom­men. Die Auf­nahme von Patien­ten in die Studie wird für Som­mer 2022 erwartet.

Fortschritte bei den Behand­lungspar­a­dig­men für Blasenkrebs erzielen

Basierend auf den Ergeb­nis­sen der Phase-III-Studie JAVELIN Blad­der 100 und neuen Dat­en aus der Prax­is hat die Erstlin­ien-Erhal­tungs­ther­a­pie mit BAVENCIO (Avelum­ab) den Behand­lungs­stan­dard bei lokal fort­geschrit­ten­em oder metas­tasiertem Urothelka­rzi­nom (UC) verbessert. Die jüngst ges­tartete Phase-II-Studie JAVELIN Blad­der Med­ley wird unter­suchen, ob eine Opti­mierung der Erstlin­ien-Erhal­tungs­ther­a­pie durch Verabre­ichung ein­er neuar­ti­gen Ther­a­pie zusät­zlich zu Avelum­ab die Ther­a­pieergeb­nisse für die Patien­ten verbessern kön­nte. Diese ran­domisierte Dachstudie wird die Avelum­ab-Monother­a­pie im Ver­gle­ich zur Kom­bi­na­tions­be­hand­lung aus Avelum­ab mit dem unternehmen­seige­nen Anti-TIG­IT-Antikör­p­er M6223 aus der Entwick­lung im Erstlin­ien-Erhal­tungs­ther­a­pie-Set­ting bei Patien­ten mit fort­geschrit­ten­em UC unter­suchen, deren Erkrankung unter plat­in­haltiger Erstlin­ien-Chemother­a­pie nicht fort­geschrit­ten war. Die Bio­mark­er­analyse der Studie JAVELIN Blad­der 100 Studie legt nahe, dass die Kom­bi­na­tion von Avelum­ab und M6223 angesichts des Ein­flusses der TIG­IT-Expres­sion und des Fc-gam­ma-Muta­tion­ssta­tus auf die Wirk­samkeit von Avelum­ab sin­nvoll ist. Die Studie wird Avelum­ab außer­dem in Kom­bi­na­tion mit dem Inter­leukin-15 (IL-15)-Rezeptoragonisten NKTR-255 von Nek­tar Ther­a­peu­tics sowie in Kom­bi­na­tion mit Trodelvy (Sac­i­tuzum­ab Govite­can) von Gilead Sci­ences untersuchen.

Als wis­senschafts­basiertes Unternehmen hat sich Mer­ck zum Ziel geset­zt, bahn­brechende Ther­a­pi­en bere­itzustellen und das Leben von Men­schen mit Kreb­serkrankun­gen nach­haltig zu verbessern. Unsere Forschung auf dem Gebi­et der Onkolo­gie macht sich unser syn­er­gis­tis­ches Port­fo­lio in den Bere­ichen onko­gene Sig­nal­wege, Immunonkolo­gie und DNA-Reparatur zunutze, um her­aus­fordernde Tumorarten, darunter Tumoren des Magen-Darm-Trak­ts, des Uro­gen­i­tal­trak­ts sowie der Atemwege gezielt anzuge­hen. Neugi­er ist die Triebfed­er unseres Strebens nach wis­senschaftlichen Durch­brüchen, um Ther­a­pi­en selb­st für die kom­plex­esten Kreb­sarten zu find­en und die Behand­lungsergeb­nisse für Patien­ten entschei­dend zu verbessern. Mehr Infor­ma­tio­nen find­en Sie auf www.merckgrouponcology.com.

*Trodelvy ist ein einge­tra­gen­er Marken­name von Gilead Sciences.

Über Xev­ina­pant

Xev­ina­pant ist ein poten­ziell erster poten­ter oraler nie­der­moleku­lar­er Antag­o­nist von Apop­tose-Inhibitoren. In präk­lin­is­chen Stu­di­en stellte Xev­ina­pant die Apop­tose-Empfind­lichkeit von Kreb­szellen wieder her und verbesserte dadurch die Wirkung von Chemother­a­pie und Strahlen­ther­a­pie. Als klin­isch am weitesten fort­geschrit­ten­er IAP-Inhibitor verbesserte Xev­ina­pant in Kom­bi­na­tion mit Radiochemother­a­pie die Wirk­samkeit­sergeb­nisse, ein­schließlich des 3‑Jahres-PFS und OS, sig­nifikant im Ver­gle­ich zu Place­bo plus RCT in ein­er Phase-II-Studie bei Patien­ten mit nicht-reseziertem lokal fort­geschrit­ten­em SCCHN. Xev­ina­pant, früher bekan­nt als Debio 1143, wurde 2021 ein­l­izen­siert. Xev­ina­pant ist weltweit in kein­er Indika­tion zugelassen.

Über BAVENCIO (Avelum­ab)

BAVENCIO ist ein human­er Antikör­p­er, der gegen den pro­gram­mierten Zell­tod-Lig­an­den 1 (PD-L1) gerichtet ist. Präk­lin­is­che Mod­elle haben gezeigt, dass BAVENCIO sowohl adap­tive als auch ange­borene Immun­funk­tio­nen beteiligt. Durch die Block­ierung der Inter­ak­tion von PD-L1 mit PD-1-Rezep­toren hat BAVENCIO in präk­lin­is­chen Mod­ellen nach­weis­lich die Unter­drück­ung der T‑Zell-ver­mit­tel­ten Anti­tu­mor-Immunab­wehr aufge­hoben. Im Novem­ber 2014 haben Mer­ck und Pfiz­er ihre strate­gis­che Allianz zur gemein­samen Entwick­lung und Ver­mark­tung von BAVENCIO bekan­nt gegeben.

Zuge­lassene Indika­tio­nen von BAVENCIO

Die Europäis­che Kom­mis­sion hat BAVENCIO als Monother­a­pie für die Erstlin­ien-Erhal­tungs­ther­a­pie von erwach­se­nen Patien­ten mit lokal fort­geschrit­ten­em oder metas­tasiertem UC ohne Krankheit­spro­gres­sion nach plat­in­basiert­er Chemother­a­pie zuge­lassen. BAVENCIO in Kom­bi­na­tion mit Axi­tinib ist als Erstlin­ien­ther­a­pie bei erwach­se­nen Patien­ten mit fort­geschrit­ten­em Nieren­zel­lka­rzi­nom (RCC) indiziert. BAVENCIO ist von der EU-Kom­mis­sion auch als Monother­a­pie zur Behand­lung von erwach­se­nen Patien­ten mit metas­tasiertem Merkelzel­lka­rzi­nom (MCC) zugelassen.

In den USA ist BAVENCIO als Erhal­tungs­ther­a­pie bei Patien­ten mit lokal fort­geschrit­ten­em oder metas­tasiertem UC, das unter plat­in­haltiger Erstlin­ienchemother­a­pie nicht fort­geschrit­ten war, indiziert. BAVENCIO ist außer­dem angezeigt zur Behand­lung von Patien­ten mit lokal fort­geschrit­ten­em oder metas­tasiertem UC, deren Tumor­erkrankung unter oder nach plat­in­haltiger Chemother­a­pie bzw. inner­halb von 12 Monat­en nach neoad­ju­van­ter oder adju­van­ter Behand­lung mit ein­er plat­in­halti­gen Chemother­a­pie fort­geschrit­ten war.

BAVENCIO in Kom­bi­na­tion mit Axi­tinib ist in den USA als Erstlin­ien­ther­a­pie bei Patien­ten mit fort­geschrit­ten­em RCC indiziert. Des Weit­eren wurde BAVENCIO von der FDA beschle­u­nigt zuge­lassen für die Behand­lung von Erwach­se­nen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit metas­tasiertem MCC. Diese Indika­tion ist im Rah­men der beschle­u­nigten Zulas­sung auf Basis der Tumoransprechrate und der Ansprech­dauer zuge­lassen. Die Aufrechter­hal­tung der Zulas­sung in dieser Indika­tion kann vom Nach­weis und der Beschrei­bung des klin­is­chen Nutzens im Rah­men von kon­fir­ma­torischen Stu­di­en abhängig sein.

BAVENCIO ist derzeit in mehr als 50 Län­dern in min­destens ein­er Indika­tion zur Behand­lung zugelassen.

Sicher­heit­spro­fil von BAVENCIO aus der EU-Produktinformation 

Die beson­deren Warn­hin­weise und Vor­sichts­maß­nah­men für die Anwen­dung von BAVENCIO als Monother­a­pie bein­hal­ten Infu­sion­sreak­tio­nen und immunver­mit­telte Neben­wirkun­gen wie Pneu­moni­tis und Hepati­tis (ein­schließlich letaler Fälle), Koli­tis, Pankreati­tis (ein­schließlich letaler Fälle), Myokardi­tis (ein­schließlich letaler Fälle), Endokrinopathien, Nephri­tis und Nieren­funk­tion­sstörung sowie andere immunver­mit­telte Neben­wirkun­gen. Die beson­deren Warn­hin­weise und Vor­sichts­maß­nah­men für die Anwen­dung von BAVENCIO in Kom­bi­na­tion mit Axi­tinib bein­hal­ten Hepatotoxizität.

Zu den in der SmPC aufge­lis­teten häu­fig­sten Neben­wirkun­gen bei Patien­ten mit soli­den Tumoren unter Behand­lung mit BAVENCIO als Monother­a­pie zählen Fatigue, Übelkeit, Diar­rhö, ver­min­dert­er Appetit, Obsti­pa­tion, infu­sions­be­d­ingte Reak­tio­nen, Gewichtsab­nahme und Erbrechen. Die Auflis­tung der häu­fig­sten Neben­wirkun­gen unter Behand­lung mit BAVENCIO in Kom­bi­na­tion mit Axi­tinib bein­hal­tet Diar­rhö, Hyper­tonie, Fatigue, Übelkeit, Dys­pho­nie, ver­min­dert­er Appetit, Hypothyre­ose, Hus­ten, Kopf­schmerzen, Dys­p­noe und Arthralgie.

Über Berzosert­ib

Berzosert­ib ist ein in der klin­is­chen Prü­fung befind­lich­er poten­ter und selek­tiv­er Inhibitor der Pro­teink­i­nase Atax­ia Telang­iec­ta­sia and Rad3-relat­ed (ATR), der die ATR-Aktiv­ität in ver­schiede­nen Kreb­szel­llinien block­iert. Berzosert­ib ist der erste ATR-Inhibitor über­haupt, der in ein­er ran­domisierten klin­is­chen Studie bei ein­er Tumorart evaluiert wird, und zugle­ich der Leitkan­di­dat im Port­fo­lio an DDR-Inhibitoren von Mer­ck. Die Prüfther­a­pie wird derzeit in mehreren inter­nen sowie exter­nen Stu­di­en unter­sucht. Bish­er liegen zu ihr Phase‑I/II-Dat­en aus der frühen klin­is­chen Entwick­lung zu kleinzel­ligem Bronchialka­rzi­nom, Ovar­i­alka­rzi­nom und ver­schiede­nen soli­den Tumoren vor. Berzosert­ib (zuvor M6620 bzw. VX-970) wurde 2017 von Ver­tex Phar­ma­ceu­ti­cals ein­l­izen­ziert. Berzosert­ib ist weltweit in kein­er Indika­tion zugelassen.