Nach Aminosäure-Austausch bindet RaTG13 an menschliche Zellen

Das Fle­d­er­maus-Virus RaTG13 ist ein naher Ver­wandter von SARS-CoV­‑2, doch anders als der Verur­sach­er der COVID-19-Pan­demie kann RaTG13 nur schlecht an men­schliche Zellen andock­en. Allerd­ings reicht der Aus­tausch ein­er einzi­gen Aminosäure im Spike-Pro­tein dieses Fle­d­er­maus-Coro­n­avirus aus, damit es ähn­lich wie SARS-CoV­‑2 über den ACE2-Rezep­tor an men­schliche Zellen binden kann. Dies hat eine Studie aus dem Insti­tut für Moleku­lare Virolo­gie des Uni­ver­sität­sklinikums Ulm gezeigt, die jüngst im Fachjour­nal Nature Com­mu­ni­ca­tions pub­liziert wurde. Ein weit­eres Ergeb­nis der Arbeit: Eine Imp­fung gegen SARS-CoV­‑2 kann möglicher­weise helfen, das Über­sprin­gen von solchen Krankheitserregern.
Der Verur­sach­er der COVID-19-Pan­demie, SARS-CoV­‑2, wurde höchst­wahrschein­lich direkt oder über einen Zwis­chen­wirt von Fle­d­er­mäusen auf den Men­schen über­tra­gen. Das Virus kon­nte sich so rasch in der men­schlichen Bevölkerung aus­bre­it­en, weil es men­schliche Lun­gen­zellen effek­tiv infiziert. Welche Eigen­schaften es Fle­d­er­mausviren ermöglichen, auf den Men­schen überzus­prin­gen, ist derzeit noch wenig ver­standen. Bekan­nt ist, dass SARS-CoV­‑2 mit seinem Spike-Pro­tein am ACE2-Rezep­tor men­schlich­er Zellen andock­en und dadurch in die Zellen ein­drin­gen kann. Ein Forschung­steam um den Ulmer Virolo­gen Pro­fes­sor Frank Kirch­hoff hat nun gezeigt, dass der Aus­tausch ein­er einzi­gen Aminosäure im Spike-Pro­tein des Fle­d­er­maus-Virus RaTG13 aus­re­icht, damit dieses Pro­tein über den ACE2-Rezep­tor an men­schliche Zellen andock­en und zu deren Infek­tion führen kann. Veröf­fentlicht wur­den die Ergeb­nisse im renom­mierten Fachjour­nal Nature Communications.

„Die gezielte Muta­tion ein­er Aminosäure im Spike-Pro­tein des RaTG13, genauer gesagt an Posi­tion 403, erlaubt es diesem Fle­d­er­maus-Coro­n­avirus, am sel­ben Rezep­tor anzu­dock­en wie SARS-CoV­‑2: dem huma­nen ACE2-Rezeptor.“
— Pro­fes­sor Frank Kirch­hoff, Leit­er des Insti­tuts für Moleku­lare Virolo­gie am Uni­ver­sität­sklinikum Ulm

Das Forschung­steam kon­nte außer­dem den grundle­gen­den Mech­a­nis­mus aufzeigen, der erk­lärt, wieso der ACE2-Rezep­tor auf das mod­i­fizierte Spike-Pro­tein plöt­zlich eine so anziehende Wirkung ent­fal­tet: „Die aus­ge­tauschte Aminosäure im Spike-Pro­tein des Virus ist pos­i­tiv geladen und inter­agiert mit ein­er neg­a­tiv gelade­nen Aminosäure im huma­nen ACE2-Rezep­tor-Molekül“, so Fabi­an Zech, Erstau­tor der Studie und Dok­torand am Insti­tut für Moleku­lare Virologie.
Die wis­senschaftliche Arbeit ist ein per­fek­tes Beispiel für das inter­diszi­plinäre Zusam­men­spiel von exper­i­menteller Lab­o­rar­beit und the­o­retis­ch­er Com­put­er-Mod­el­lierung. Auf der einen Seite haben die Ulmer Virus­forsch­er und ‑forscherin­nen durch die gezielte Erzeu­gung von Muta­tio­nen (Muta­ge­nese) das Spike-Pro­tein des Virus in sein­er Aminosäuren-Zusam­menset­zung verän­dert. Auf der anderen Seite halfen com­put­ergestützte Mod­el­lierun­gen dabei, Pro­te­in­struk­turen und Pro­tein-Pro­tein-Inter­ak­tio­nen aufzuk­lären. Diese wur­den von Dr. Christoph Jung aus dem Insti­tut für Elek­tro­chemie der Uni­ver­sität Ulm von Pro­fes­sor Timo Jacob durchge­führt. Dabei kamen soge­nan­nte reak­tive Kraft­feld­meth­o­d­en zum Ein­satz, mit deren Hil­fe Ein­blicke in die physiko­chemis­chen Eigen­schaften und Wech­sel­wirkungsen­ergien gewon­nen wer­den können.

Die umgekehrte Mutation macht SARS-CoV‑2 weniger infektiös

Die Ulmer Virolo­gen und Virologin­nen habe es in dieser wis­senschaftlichen Arbeit nicht nur geschafft, das Spike-Pro­tein des Fle­d­er­maus-Coro­n­avirus RaTG13 mit gen­tech­nis­chen Ein­grif­f­en in die Lage zu ver­set­zen, men­schliche Zellen zu infizieren. Sie kon­nten auch nach­weisen, dass eine umgekehrte Muta­tion bei SARS-CoV­‑2 (R403T) den Pan­demie-Erreger schwächt und eine Virus­in­fek­tion der men­schlichen Zellen reduziert. Dieses Ergeb­nis deutet darauf hin, dass die pos­i­tiv geladene Aminosäure wichtig für die hohe Über­trag­barkeit von SARS-CoV­‑2 ist.
Das Forschung­spro­jekt hat aufgezeigt, welche Eigen­schaften von Coro­n­aviren entschei­dend dafür sind, dass diese als Zoonosen auf den Men­schen über­sprin­gen kön­nen. Die Ergeb­nisse tra­gen somit dazu bei, das Risiko zukün­ftiger viraler Pan­demien bess­er abschätzen zu kön­nen. Und noch ein weit­er­er Aspekt macht die Studie inter­es­sant: So haben die Forschen­den außer­dem unter­sucht, ob aktuelle Imp­fun­gen gegen SARS-CoV­‑2 vor nahe ver­wandten Fle­d­er­maus-Viren und damit vor zukün­fti­gen Zoonosen schützen kön­nen. Das Ergeb­nis: „Die Seren von Per­so­n­en, die gegen COVID-19 geimpft wur­den, kon­nten das Fle­d­er­maus-Virus effek­tiv unschädlich machen. Die SARS-CoV-2-Imp­fung kön­nte also helfen, ein zukün­ftiges Über­sprin­gen solch­er viralen Erreger auf den Men­schen zu ver­hin­dern“, so die Forschenden.
Beteiligt an diesem Forschung­spro­jekt des Ulmer Insti­tuts für Moleku­lare Virolo­gie waren Virus­forsch­er und Infek­tions­bi­olo­gen aus Erlan­gen-Nürn­berg, München und Göt­tin­gen sowie weit­ere Ulmer Wis­senschaft­lerin­nen und Wis­senschaftler aus der Elek­tro­chemie, der Inneren Medi­zin und Medi­zinis­chen Mikro­bi­olo­gie. Unter­stützt wurde die Studie – die als Preprint bere­its veröf­fentlicht wurde und auf großes Inter­esse stieß – von der DFG (u.a. aus dem Heisen­berg-Pro­gramm), vom BMBF, vom Freis­taat Bay­ern und der Inter­na­tionalen Graduierten­schule für Moleku­lare Medi­zin (IGradU) der Uni­ver­sität Ulm. Real­isiert wurde diese wis­senschaftliche Arbeit im Rah­men des Ulmer Son­der­forschungs­bere­ichs 1279 „Nutzung des men­schlichen Pep­tidoms zur Entwick­lung neuer antimikro­bieller und anti-Krebs Therapeutika“.