Präzisionsmedizin für chronische Entzündungserkrankungen

Paraty­phus ist eine Infek­tion­skrankheit mit hohem Fieber, Bauch­schmerzen und Übelkeit, zuweilen auch Durch­fall, die unbe­han­delt tödlich ver­laufen kann. Sie ähnelt dem bess­er bekan­nten Typhus, wird jedoch durch einen anderen bak­teriellen Erreger aus­gelöst. Während Paraty­phus in Deutsch­land und Europa heute sehr sel­ten gewor­den sind, kommt es in Asien weit­er­hin gele­gentlich zu Paraty­phus-Epi­demien, vor allem nach Naturkatas­tro­phen wie Über­schwem­mungen. Im Mit­te­lal­ter hinge­gen verur­sachte der Paraty­phus in Europa Epi­demien mit hohen Opferzahlen.
Forschende des Exzel­len­z­clus­ters „Pre­ci­sion Med­i­cine in Chron­ic Inflam­ma­tion“ (PMI) haben nun erst­mals die men­schliche Immungenetik zu Typhuserkrankun­gen in Europa genauer unter­sucht und ein Risiko­gen iden­ti­fiziert, das für Paraty­phus anfäl­liger macht. Dieses Risiko­gen ist auch heute noch in der europäis­chen Bevölkerung vorhan­den und steigert zugle­ich das Risiko für mod­erne Entzün­dungserkrankun­gen wie Mul­ti­ple Sklerose oder Typ-I-Dia­betes. Seine Ergeb­nisse hat das Team um Pro­fes­sor Ben Krause-Kyo­ra, Archäologe und Bio­chemik­er am Insti­tut für Klin­is­che Moleku­lar­biolo­gie (IKMB) der Chris­t­ian-Albrechts-Uni­ver­sität zu Kiel (CAU) und des Uni­ver­sität­sklinikums Schleswig-Hol­stein (UKSH), Cam­pus Kiel, vor kurzem in der Fachzeitschrift „Fron­tiers in Immunol­o­gy“ veröffentlicht.
Anfang der 1990er Jahren fand man bei Umbau­maß­nah­men am Heili­gen-Geist-Hos­pi­tal in Lübeck die Über­reste zahlre­ich­er Men­schen, die im Mit­te­lal­ter im Zuge mehrerer Massenbestat­tun­gen dort begraben wur­den. Verteilt auf ver­schiedene Gruben unter­schiedlich­er Größe wur­den ins­ge­samt mehr als 800 Skelette aller Geschlechter und Altersstufen gebor­gen, die auf die zweite Hälfte des 14. Jahrhun­derts datiert wer­den kon­nten. In ein­er vor­ange­gan­genen Arbeit hat das Team um Krause-Kyo­ra aus 92 Skelet­ten soge­nan­nte aDNA, also alte DNA, isoliert und analysiert. So kon­nten sie in den Über­resten den für Paraty­phus ursäch­lichen Erreger Sal­mo­nel­la enter­i­ca sub­sp. enter­i­ca Paraty­phi C iden­ti­fizieren und damit zeigen, dass die Men­schen in dem Mas­sen­grab im Zuge ein­er Paraty­phus-Epi­demie gestor­ben waren.

„Nun haben wir die Gene dieser Ver­stor­be­nen, die für das Immun­sys­tem und damit die Bekämp­fung solch­er Erreger wichtig sind, eben­falls anhand der noch vorhan­de­nen DNA analysiert.“
— Krause-Kyo­ra, Mit­glied im Exzel­len­z­clus­ter PMI

So kon­nten die Forschen­den ein Risiko­gen iden­ti­fizieren, das im Ver­gle­ich zur Gesamt­bevölkerung der dama­li­gen Zeit bei den Ver­stor­be­nen aus dem Mas­sen­grab beson­ders häu­fig vorkam. „Diese Gen­vari­ante hat offen­bar dazu geführt, dass das Immun­sys­tem der Men­schen, die diese Vari­anten aufwiesen, den Paraty­phus-Erreger nicht so gut abwehren kon­nten und daher eher daran erkrank­ten“, erk­lärt Mag­dale­na Haller, Erstau­torin der Arbeit und Dok­torandin in der Arbeits­gruppe „aDNA Analyse“ am IKMB. Die Gen­vari­ante wurde bere­its für Men­schen in Asien in Zusam­men­hang mit Paraty­phus beschrieben, für Europa gab es bish­er jedoch kein­er­lei Studien.
Die Gen­vari­ante HLA-DRB1*03:01 liegt in dem Gen­bere­ich, der für eine spez­i­fis­che Immu­nant­wort gegen Bak­te­rien und Viren wichtig ist. Mith­il­fe von Mod­el­lierun­gen am Com­put­er kon­nte das Team weit­ere Indizien dafür find­en, dass Men­schen mit dieser Vari­ante den Paraty­phus-Erreger weniger wirk­sam abwehren können.
„Wir haben errech­net, wie gut die Struk­turen, die von dem Gen kodiert wer­den, an den Paraty­phus-Erreger binden“, erk­lärt Koau­tor Pro­fes­sor Tobias Lenz von der Uni­ver­sität Ham­burg und vom Max-Planck-Insti­tut für Evo­lu­tions­bi­olo­gie in Plön, eben­falls Mit­glied im Exzel­len­z­clus­ter PMI. „So kon­nten wir zeigen, dass die von dieser Gen­vari­ante kodierten Struk­turen ver­mut­lich schlechter an den Krankheit­ser­reger von Paraty­phus bindet und ihn daher schlechter bekämpfen kann, als bei anderen Vari­anten dieses Gens. Das würde erk­lären, warum beson­ders viele Men­schen mit dieser Vari­ante an Paraty­phus gestor­ben sind“, so Lenz weiter.
Die Gen­vari­ante, die für Paraty­phus anfäl­liger macht, kommt auch heute noch bei Men­schen in Europa vor. Stu­di­en haben gezeigt, dass sie auch bei mod­er­nen Entzün­dungskrankheit­en eine Rolle spie­len kön­nten. So begün­stigt sie zum Beispiel ungewün­schte Immunreak­tio­nen auf Bestandteile aus der Nahrung, also Nahrungsmit­te­lal­lergien, aber auch entzündliche Erkrankun­gen wie Mul­ti­ple Sklerose (MS) und Typ-I-Dia­betes. Gle­ichzeit­ig wird diese Vari­ante aber auch mit einem gewis­sen Schutz vor Lun­generkrankun­gen wie Tuberku­lose in Verbindung gebracht.
Genau wegen solch­er Zusam­men­hänge erforschen Krause-Kyo­ra und sein Team alte Krankheit­ser­reger und alte men­schliche DNA. „Die Erken­nt­nisse über die Entwick­lung solch­er Erkrankun­gen und des men­schlichen Immun­sys­tems kön­nen zu einem besseren Ver­ständ­nis über die Entste­hung mod­ern­er Erkrankun­gen des Immun­sys­tems, wie chro­nis­ch­er Entzün­dungserkrankun­gen, beitra­gen“, erk­lärt Krause-Kyora.