Produktionssteigerung in der Antibiotikaherstellung

Deut­liche Einsparun­gen, höhere Aus­beute bei größerem Durch­satz – dank der Umstel­lung der bish­eri­gen Char­gen­fer­ti­gung auf einen kon­tinuier­lichen Her­stel­lung­sprozess erzielt ein Pharma­her­steller in der Antibi­otikapro­duk­tion deut­lich mess­bare Vorteile. Entschei­den­den Anteil an den Verbesserun­gen hat der Ein­satz eines Druck­drehfil­ters von BHS-Sonthofen.

Ein glob­al operieren­des Phar­maun­ternehmen fer­tigt einen hochef­fizien­ten neuen Wirk­stoff nach dem klas­sis­chen Prinzip des Batch­prozess­es. Der Wirk­stoff entwick­elt sich erfreulich schnell zu einem „Block­buster“, wom­it sich der Pro­duk­tions­be­darf ins­ge­samt mehr als ver­dop­pelt, so dass frühzeit­ig ein Pro­jekt zur Pro­duk­tion­ssteigerung aufgelegt wird. Anstelle ein­er sim­plen Kopie der alten Pro­duk­tion­sstraße, emp­fiehlt die Pro­jek­tleitung die Änderung des Batch­prozess­es durch den Ein­satz eines kon­tinuier­lich arbei­t­en­den BHS Druck­drehfil­ters (RPF) und Auf­s­tock­ung der Reaktoranzahl.

Das real umge­set­zte Pro­jekt erzielt eine Pro­duk­tion­ssteigerung von rund 150 Prozent – bei einem Bruchteil der Investi­tion­skosten im Ver­gle­ich zum bish­eri­gen Her­stel­lung­sprozess. Darüber hin­aus erhöht die Umstel­lung des Fil­tra­tionss­chrittes auf einen kon­tinuier­lichen Prozess die Aus­beute um knapp ein Drit­tel, was die Rentabil­ität des Pro­duk­tes zusät­zlich steigert. Maßge­blich ver­ant­wortlich hier­für ist das Online-Mon­i­tor­ing des kon­tinuier­lichen Fil­tra­tions- und Wasch­prozess­es, das zu ein­er erhe­blich gle­ich­mäßigeren Pro­duk­tqual­ität bei gle­ichzeit­iger Reduk­tion der einge­set­zten Betrieb­smit­tel führt.

Analyse offenbart kritische Prozessschritte

Bei der Analyse des beste­hen­den Her­stel­lung­sprozess­es stößt das Pro­jek­t­team auf eine Rei­he kri­tis­ch­er Produktionsschritte:

• Der Ansatz des Reak­tions­batch­es erfol­gt stets zu Beginn der Nachtschicht, da die Reak­tion ohne große Ein­griffe des Bedi­en­per­son­als über Nacht laufen kann. Allerd­ings erfordert die anschließende Tren­nung und Waschung in der Rührdruck­nutsche mehrfach Aktio­nen wie Probe­nahme, Lab­o­r­analyse und Umschal­tung der Wäschen, die nur tagsüber erfol­gen kön­nen. Trotz ein­er Ver­ar­beitungszeit von etwa 10 Stun­den ist somit nur ein Batch pro 24 Stun­den ohne erhe­bliche, zusät­zliche Investi­tio­nen in Infra­struk­tur­maß­nah­men real­isier­bar, etwa ein rund um die Uhr ver­füg­bares Labor sowie zusät­zlich­es Bedi­en­per­son­al in der Nachtschicht.
• Die Wirk­stoff­pro­duk­tion im Reak­tor ist erhe­blich höher als die tat­säch­liche Aus­beute nach der Trock­nung. Der Löwenan­teil des Ver­lusts entste­ht im Nutschfil­ter. Dort wird mit dem Trüblauf der Anfangs­fil­tra­tion viel des Wirk­stoffes ver­wor­fen. Ein weit­er­er Teil geht auf­grund lim­i­tiert­er Lösemit­telver­schlep­pung in die Kristalli­sa­tion ver­loren: Bei zu geringer Beladung ergibt sich ein geän­dertes Kristalli­sa­tionsver­hal­ten, das zu ein­er Korn­verteilung außer­halb der Spez­i­fika­tion führt.
• Kristalli­sa­tion und Trock­nung wer­den nur wenige Stun­den pro Tag genutzt. Bed­ingt durch die lange Zyk­lus­dauer der Batch­fil­tra­tion ist eine mehrfache Bele­gung trotz­dem nicht gesichert möglich. Hier geht ungenutztes Poten­tial ver­loren. Ein zweit­er Reak­tor zur alternieren­den Pro­duk­tion würde the­o­retisch die Leis­tung ohne Prob­leme ver­dop­peln, wenn der Down­stream-Prozess dies zuließe.

Mit Blick auf das Ziel ein­er deut­lichen Leis­tungssteigerung resümiert das Pro­jek­t­team: Die Erhöhung der Leis­tung führt entwed­er über den Neubau ein­er zweit­en Pro­duk­tion­sstraße oder über die Nutzung des ungenutzten Poten­zials, möglichst zusam­men mit ein­er Ausbeuteerhöhung.

Produktionsengpass in der Trennstufe

Damit kristallisiert sich die Trennstufe als Flaschen­hals im Pro­duk­tion­sprozess her­aus. Das Pro­jek­t­team unter­sucht entsprechend die Ursachen für Prob­leme an dieser Stelle und poten­zielle Lösungsmöglichkeit­en. Mith­il­fe aus­giebiger Labor- und Pilotver­suche wer­den unter­schiedliche Vari­anten und Set-ups zur Mod­i­fika­tion der vorhan­de­nen Nutsche geprüft – inklu­sive dis­rup­tiv­er Lösun­gen, die das gesamte Konzept der batch­weisen Pro­duk­tion in Frage stellen.

Let­z­tendlich überzeu­gen die Vorteile der kon­tinuier­lichen Pro­duk­tion das Pro­jek­t­team davon, das Her­stel­lungskonzept der beste­hen­den Straße zu verändern.

Neues Konzept setzt auf kontinuierliche Fertigung

Eine erste Her­aus­forderung dabei stellt das Gener­ieren eines kon­tinuier­lichen Pro­duk­tion­sstroms aus dem Batch-Reak­tor dar. Da die Reak­tion nicht verän­dert wer­den kann, muss entwed­er über Puffer­be­häl­ter die Char­gen­her­stel­lung für den Down­stream-Prozess gestreckt oder ein zweit­er Reak­tor zur alternieren­den Betrieb­sweise angeschafft werden.

Die nun anfal­l­en­den 240 kg Wirk­stoff aus 8.000 l pro Tag sind mit ca. 340 l/h als kon­tinuier­lich­er Pro­duk­t­strom nur eine geringe Belas­tung für eine vol­lkon­tinuier­liche Trennstufe wie den BHS Druck­drehfil­ter. Bere­its eine kleine Pro­duk­tion­s­größe mit 0,5 m² Fil­ter­fläche ist hier völ­lig aus­re­ichend. Im Unter­schied zum ursprünglich vorhan­de­nen 4.000 l‑Batchsystem, das aus dem gesamten Fest­stoff der Charge einen 30–50 cm hohen Fil­terkuchen bildet, ver­ringert der einge­set­zte BHS Druck­drehfil­ter vom Typ RPF P02 die Kuchen­stärke auf rund 10 mm, was einen erhe­blich gerin­geren Kuchen­wider­stand generiert.

Deutliche Einsparungen bei gleichzeitig höherer Ausbeute

Dank des dün­neren Fil­terkuchens lässt sich der Fil­tra­tions­druck soweit reduzieren, dass eine opti­mierte Ein­stel­lung für dauer­haft hohe Per­for­mance gewährleis­tet wer­den kann. Außer­dem ist es möglich, ein deut­lich dichteres Fil­ter­medi­um einzuset­zen, das zu sofor­tigem Klar­lauf führt und die zuvor unver­mei­dliche Trüblauf­phase erübrigt. Mit der Ver­hin­derung der Trüblauf­phase reduziert sich der Wirk­stof­fver­lust gegenüber ursprünglich rund 25 Prozent auf weniger als 5 Prozent.

Bed­ingt durch den kom­pak­ten Auf­bau des Fil­terkuchens, die geringe Kuchen­höhe und die opti­mierte Strö­mungs­führung als ide­ale Kol­ben­strö­mung gestal­tet sich die Wäsche des Fest­stoffes zudem äußerst effek­tiv. Dank zusät­zlichen Online-Mon­i­tor­ings der Waschfil­trate kann in kürzester Zeit ein opti­miert­er Waschmit­telbe­darf ermit­telt wer­den. Die Folge: eine Einsparung an Lösemit­teln von rund 20 Prozent, was nicht nur den gesamten Her­stel­lung­sprozess ent­lastet, son­dern auch eine merk­lich sta­bil­er eingestellte Kristalli­sa­tion­sstufe ermöglicht.

Dank opti­miert­er Kuchen­wäsche mit­tels Kol­ben­strö­mung lässt sich das Waschfil­trat nun kom­plett nutzen. Auch an dieser Stelle führt die kon­tinuier­liche Ver­ar­beitung in Verbindung mit Prozess Ana­lytis­chen Tech­nolo­gien (PAT) zum effizien­teren Ein­satz der Betrieb­smit­tel, was sich in der Erhöhung der Aus­beute nieder­schlägt. Denn mit der Reduk­tion im Gesamtlösemit­telver­brauch unter die Max­i­mal­be­las­tung muss nun kein Pro­dukt wie bei der Rührdruck­nutsche ver­wor­fen werden.