Strukturanalyse mit maschinellem Lernen enthüllt Taktiken des SARS-CoV-2-Virus

Bei der Fähigkeit des Virus spie­len die Pro­teine des SARS-Cov-2-Virus eine Schlüs­sel­rolle, die men­schliche Immunab­wehr auszutrick­sen und sich in Patien­ten­zellen zu ver­mehren. Ein inter­na­tionales Forschung­steam unter Beteili­gung der Tech­nis­chen Uni­ver­sität München (TUM) hat nun den bis­lang umfassend­sten und detail­re­ich­sten Überblick aller weltweit ver­füg­baren 3D-Struk­turen der Virus­pro­teine zusam­menge­tra­gen. Bei der Auswer­tung mit Meth­o­d­en der kün­stlichen Intel­li­genz kamen über­raschende Erken­nt­nisse zutage.
Wie gelingt es dem SARS-CoV-2-Virus, sich der Immunab­wehr zu entziehen und sich in den Zellen von Patien­ten zu replizieren? Um diese Frage zu klären, hat ein inter­na­tionales Forschung­steam den bis­lang umfassend­sten Überblick aller bish­er ver­füg­baren Analy­sen der exak­ten drei­di­men­sion­alen Form der SARS-CoV-2-Pro­teine – darunter auch das bekan­nte Spike-Pro­tein – zusammengetragen.
Um diese Über­sicht zu zusam­men­zustellen, ver­wen­dete das Team Hochdurch­satz-Maschi­nen­ler­nen. Dieser Ansatz ermöglicht es, basierend auf Analy­sen ver­wandter Pro­teine, struk­turelle Zustände von Coro­n­avirus-Pro­teinen vorherzusagen. Inzwis­chen beste­ht die Daten­bank aus 2.060 3D-Mod­ellen mit atom­ar­er Auflö­sung. Auf der Web­site Aquar­ia-COVID (https://aquaria.ws/covid) sind alle Struk­tur­mod­elle frei verfügbar.

„Dies bietet einen beispiel­losen Detail­re­ich­tum, der Forschen­den helfen wird, die moleku­laren Mech­a­nis­men der COVID-19-Infek­tion bess­er zu ver­ste­hen und Ther­a­pi­en zur Bekämp­fung der Pan­demie zu entwick­eln, beispiel­sweise indem sie poten­zielle neue Angriff­spunk­te für zukün­ftige Behand­lun­gen oder Impf­stoffe identifizieren.“
— Burkhard Rost, Inhab­er des Lehrstuhls für Bioin­for­matik an der TU München

Die strukturelle Landkarte erschließt das zusammengetragene Wissen

In einem zweit­en Teil der Studie wurde ein kom­ple­men­tär­er Ansatz ver­wen­det, der als Human-in-the-Loop Machine Learn­ing bekan­nt ist. Hier wurde eine neuar­tige, visuelle Schnittstelle erzeugt, die alles zusam­men­fasst, was derzeit über die drei­di­men­sion­ale Form von SARS-CoV-2-Pro­teinen bekan­nt ist – und was nicht.
Forschende kön­nen die visuelle Schnittstelle auch als Nav­i­ga­tion­shil­fe ver­wen­den, um für spez­i­fis­che Forschungs­fra­gen geeignete Struk­tur­mod­elle zu find­en. Die Arbeit mit den Mod­ellen hat bere­its einige wichtige Hin­weise darauf gegeben, wie Coro­n­aviren es schaf­fen, das Kom­man­do in unseren Zellen übernehmen.

Wie Coronaviren das Kommando in unseren Zellen übernehmen

Mith­il­fe der Machine-Learn­ing-Algo­rith­men iden­ti­fizierte das Team drei Coro­n­avirus-Pro­teine (NSP3, NSP13 und NSP16), die men­schliche Pro­teine „nachah­men“ und den Wirt­szellen erfol­gre­ich vor­gaukeln, sie seien kör­pereigene Pro­teine, die im besten Inter­esse der Zelle arbeiten.
Die Mod­el­lierung ergab auch fünf Coro­n­avirus-Pro­teine (NSP1, NSP3, Spike-Glyko­pro­tein, Hüll­pro­tein und ORF9b-Pro­tein), die Prozesse in men­schlichen Zellen „zweck­ent­frem­den“ oder stören. Auf diese Weise gelingt es dem Virus, die Kon­trolle zu übernehmen, seinen Leben­szyk­lus zu ver­voll­ständi­gen und sich auszubreiten.

Verstehen, wie das Virus funktioniert – und wie man es stoppt

„Bei der Analyse dieser Struk­tur­mod­elle haben wir außer­dem neue Hin­weise darauf gefun­den, wie das Virus sein eigenes Genom kopiert – das ist der zen­trale Prozess, der es dem Virus ermöglicht, sich bei Infizierten schnell auszubre­it­en“, sagt Burkhard Rost. „Die Erken­nt­nisse aus unser­er Studie brin­gen uns näher an das Ver­ständ­nis, wie das Virus funk­tion­iert und was wir tun kön­nen, um es zu stoppen.“
„Je länger das Virus zirkuliert, desto größer ist die Gefahr, dass es mutiert und neue Vari­anten wie den Delta-Stamm bildet“, sagt Sean O’Donoghue, Erstau­tor der Studie und Pro­fes­sor am Gar­van Insti­tute in Syd­ney. „Unsere Ressource wird Forsch­ern helfen zu ver­ste­hen, wie sich neue Virusstämme voneinan­der unter­schei­den – ein Puz­zleteil, von dem wir hof­fen, dass es beim Bekämpfen neu auf­tauchen­der Vari­anten hilft.“