Auswirkungen von Mutationen im Autismus-Risikogen

Ein inter­na­tionales Forscherteam um Dr. Michael R. Kreutz und Dr. Mari­na Mikhaylo­va vom Leib­niz-Insti­tut für Neu­ro­bi­olo­gie Magde­burg (LIN), dem Zen­trum für Moleku­lare Neu­ro­bi­olo­gie Ham­burg (ZMNH) und der Hum­boldt-Uni­ver­sität Berlin sowie Dr. Eun­joon Kim vom Korea Advanced Insti­tute of Sci­ence and Tech­nol­o­gy (KAIST) hat die Auswirkun­gen von Muta­tio­nen im Autismus-Risiko­gen SHANK3 auf moleku­lar­er Ebene entschlüs­selt. Das Pro­jekt wurde im Wet­tbe­werb­sver­fahren der Leib­niz-Gemein­schaft gefördert und ist im Fachjour­nal Elife publiziert.
Im Road Movie „Rain Man“ von 1988 spielte Dustin Hoff­mann in ein­er sein­er Paraderollen einen insel­be­gabten Autis­ten, angelehnt an das Leben des bekan­ntesten Savants, Kim Peek. Autismus ist eine kom­plexe Entwick­lungsstörung des Gehirns, die mit Beson­der­heit­en in der Wahrnehmung und Bew­er­tung von Sin­nes­reizen ein­herge­ht. Autis­tis­chen Men­schen fällt es schw­er, mit anderen Men­schen zu kom­mu­nizieren und sozial zu inter­agieren, sie flücht­en sich oft in stereo­type Ver­hal­tens­muster und haben manch­mal auch kog­ni­tive Prob­leme oder Inselbegabungen.
Am Entste­hen von Autismus kön­nen genetis­che Muta­tio­nen beteiligt sein. Die betrof­fe­nen Gen­pro­duk­te sind wichtige Pro­teine in den Synapsen des Gehirns, wie das SHANK3-Molekül. SHANK3 ist ein Gerüst-Pro­tein, welch­es viele Bindungsstellen für andere Pro­teine enthält und als eine Art Mas­ter-Orga­niz­er für die post­sy­nap­tis­che Pro­tein­maschiner­ie fungiert: Es verknüpft Trans­mit­ter­rezep­toren, Sig­nal­moleküle und das Zytoskelett und ist unverzicht­bar für die präzise Arbeit der Synapsen.
Welche Auswirkun­gen haben die bei autis­tis­chen Patien­ten gefun­de­nen Muta­tio­nen auf die Funk­tion­sweise des SHANK3-Pro­teins? Michael Buch­er, ein Dok­torand in den Arbeits­grup­pen von Michael R. Kreutz und Mari­na Mikhaylo­va hat in enger Zusam­me­nar­beit mit dem Labor von Kim vom süd­ko­re­anis­chen Advanced Insti­tute of Sci­ence and Tech­nol­o­gy für zwei dieser Muta­tio­nen die defek­ten Pro­teine mit­tels Gen­tech­nik nachge­baut und ihre Struk­tur analysiert. Mit bio­physikalis­chen Ver­fahren kon­nte das Forscherteam nach­weisen, dass die Muta­tio­nen zu Verän­derun­gen in der drei­di­men­sion­alen Pro­te­in­struk­tur führen, die weitre­ichende Kon­se­quen­zen haben: Die mutierten Pro­teine gelan­gen in den Ner­ven­zellen weniger in die Synapsen, wodurch die synap­tis­che Funk­tion gestört wird.

„Wir kon­nten sehen, dass die Muta­tio­nen so verän­derten, dass es die Ord­nung und Dynamik der Pro­teine in erre­gen­den Synapsen nicht mehr organ­isieren kon­nte. Damit haben wir moleku­lar entschlüs­selt, warum bei Patien­ten, die diese Muta­tio­nen tra­gen, Störun­gen in den synap­tis­chen Verknüp­fun­gen entste­hen, die z.B. für die kog­ni­tiv­en Symp­tome ver­ant­wortlich sein könnten“
‑Michael Buch­er, Erstau­tor der Studie