Doppelt wirksam gegen Tuberkulose

Auf der Suche nach neuen Strate­gien gegen lebens­ge­fährliche Tuberku­lose-Infek­tio­nen hat ein Team der Tech­nis­chen Uni­ver­sität München (TUM), der Har­vard Uni­ver­si­ty und der Texas A&M Uni­ver­si­ty in den USA einen neuen Ver­bün­de­ten ent­deckt: Sie fan­den eine Sub­stanz, die den Auf­bau der Zellmem­bran des Bak­teri­ums stört. Es wirkt selb­st schon in geringer Konzen­tra­tion und in Kom­bi­na­tion mit einem bere­its bekan­nten Antibi­otikum ver­stärkt es die Wirkung um den Fak­tor 100.

Eine der größten Her­aus­forderun­gen bei der Behand­lung lebens­ge­fährlich­er Tuberku­lose-Infek­tio­nen ist die wach­sende Zahl von Antibi­oti­ka-Resisten­zen. Aber auch der Erreger selb­st macht es den Medi­zin­ern schw­er: Seine dichte Mykomem­bran min­dert die Wirkung viel­er Pharmaka.

Ange­führt von Stephan A. Sieber, Pro­fes­sor für Organ­is­che Chemie an der TU München, haben Wis­senschaft­lerin­nen und Wis­senschaftler eine Sub­stanz ent­deckt, die ger­ade den Auf­bau dieser Mem­bran empfind­lich stört.

Die Mykomem­bran des Tuberku­lose-Erregers Mycobac­teri­um tuber­cu­lo­sis ist eine Lipid-Dop­pelschicht, die die Zell­wand umhüllt und eine äußere Bar­riere bildet. Ein wesentlich­er Struk­tur­baustein sind Mykol­säuren, verzweigte ß‑Hy­droxy-Fettsäuren mit zwei lan­gen Kohlen­wasser­stof­fket­ten. Ähn­lich aufge­baute beta-Lak­tone soll­ten, so die Hypothese des Teams, sich als Mykol­säure „tar­nen“, den gle­ichen Stof­fwech­sel­weg wie diese gehen und die entschei­den­den Enzyme block­ieren können.

Hilfreicher Störenfried

Im Rah­men ein­er umfan­gre­ichen Suche lan­dete die inter­diszi­plinäre Wis­senschaft­ler­gruppe mit dem beta-Lak­ton „EZ120“ einen Voll­tr­e­f­fer. Tat­säch­lich hemmt es die Biosyn­these der Mykomem­bran und tötet Mykobak­te­rien effek­tiv ab.

Dr. Johannes Lehmann, Mitar­beit­er am Lehrstuhl für Organ­is­che Chemie II der TU München, kon­nte während sein­er Pro­mo­tion mith­il­fe von Enzymtests und massen­spek­trometrischen Unter­suchun­gen zeigen, dass der neue Inhibitor vor allem die Enzyme Pks13 und Ag85 block­iert, die eine entschei­dende Rolle beim Auf­bau der Mykomem­bran spielen.

EZ120 wirkt bere­its in geringer Dosis, kann die Mykomem­bra­nen gut über­winden und zeigt nur eine geringe Tox­iz­ität gegenüber men­schlichen Zellen. Wird die Sub­stanz gemein­sam mit bekan­nten Antibi­oti­ka verabre­icht, steigert es deren Wirk­samkeit erheblich.

„Van­comycin, ein gängiges Antibi­otikum, und EZ120 arbeit­en her­vor­ra­gend zusam­men“, sagt Prof. Sieber, Inhab­er des Lehrstuhls für Organ­is­che Chemie II. „Bei ein­er gemein­samen Anwen­dung lässt sich die einge­set­zte Dosis um mehr als das 100-fache reduzieren.“

Die Wis­senschaftler ver­muten, dass die Schwächung der Mykomem­bran die Antibi­oti­ka leichter in die Bak­te­rien ein­drin­gen lässt. Dies kön­nte ein Ansatzpunkt für neuar­tige Tuberku­lose-Ther­a­pi­en sein.

Die Forschungsar­beit wurde unter­stützt mit Mit­teln der Deutschen Forschungs­ge­mein­schaft (SFB 749 und Exzel­len­z­clus­ter Cen­ter for Inte­grat­ed Pro­tein Sci­ence), der Nation­al Insti­tutes of Health (USA) und der Stu­di­en­s­tiftung des Deutschen Volkes. An der Forschungsrabeit waren außer­dem Wis­senschaft­lerin­nen und Wis­senschaftler der Har­vard T.H. Chan School of Pub­lic Health und der Texas A&M Uni­ver­si­ty (Col­lege Sta­tion, USA) beteiligt.