Entdeckung neuer Zielorte für Medikamente durch Computerprogramm

Ein inter­na­tionales Team hat eine Soft­ware zu Hil­fe genom­men, um neue Angriff­spunk­te für kün­ftige Medika­mente zu find­en. Die Wis­senschaft­lerin­nen und Wis­senschaftler ent­deck­ten bei ein­er der größten Pro­te­in­fam­i­lien mehrere neue Kop­plungsstellen, an denen Wirk­stoffe anset­zen kön­nen. Das Forschung­steam berichtet im Wis­senschafts­magazin „Nature Com­mu­ni­ca­tions“ über die Ergebnisse.

Sie bilden die größte Fam­i­lie von Pro­teinen, die als Ziel von Medika­menten dienen: G‑Pro­tein-gekop­pelte Rezep­toren, kurz GPCR sind an zahlre­ichen Lebensvorgän­gen beteiligt. Hierzu zählen Entzün­dun­gen, die Ver­ar­beitung von Sin­nesempfind­un­gen und die Wirkung von Hor­mo­nen. Das spiegelt sich auch in der Bedeu­tung dieser Pro­teine für die Medi­zin wider: Fast ein Drit­tel der rezeptpflichti­gen Arzneimit­tel richtet sich gegen GPCR. „Um die Pro­teine zu block­ieren oder zu stim­ulieren, benötigt man Wirk­stoffe, die genau in eine der zahlre­ichen Bindungstaschen der Pro­teine passen“, erläutert der Phar­mazeutis­che Chemik­er Pro­fes­sor Dr. Peter Kolb von der Philipps-Uni­ver­sität Mar­burg, ein­er der Leitau­toren des Fachaufsatzes.

Diese Pro­teine dienen dazu, Sig­nale von der Außen­seite ein­er Zelle in deren Inneres weit­erzuleit­en, so dass die Zelle auf Verän­derun­gen in ihrer Umge­bung reagieren kann. Um ihre Wirkung zu ent­fal­ten, kop­peln Hor­mone und andere kör­pereigene Boten­stoffe an die Bindungstaschen dieser Pro­teine. Man kann die Wirkung dieser Boten­stoffe unter­drück­en, indem man die Bindungstaschen ander­weit­ig besetzt.

„Die bish­er genutzten Kop­plungsstellen ähneln einan­der jedoch häu­fig sehr stark“, führt Kolb aus; „deswe­gen wirken Arzneistoffe oft zu wenig selek­tiv“. Dadurch steigt die Gefahr von Neben­wirkun­gen. So ver­wen­det man Betablock­er, um ein solch­es Pro­tein im Herzen zu block­ieren; schal­tet man das­selbe Ziel jedoch im Lun­gengewebe aus, kann dies Asth­maan­fälle auslösen.

Um neue Bindungsstellen zu find­en, tat­en sich die Arbeits­grup­pen von Kolb und dessen Mar­burg­er Phar­mazie-Kol­le­gen Pro­fes­sor Dr. Moritz Büne­mann zusam­men, die bei­de dem Forschungsver­bund GLUE ange­hören; GLUE ste­ht für „GPCR Lig­ands for Under­ex­plored Epi­topes“. Das Kon­sor­tium geht der Frage nach, wie Medika­mente maßgeschnei­dert wer­den kön­nen, so dass sie genau zu ihren Angriff­spunk­ten passen, also weniger unbe­ab­sichtigte Neben­wirkun­gen mit sich brin­gen. Das Land Hes­sen unter­stützt das mit­tel­hes­sis­che Pro­jekt von 2020 bis 2023 mit ins­ge­samt 4,6 Mil­lio­nen Euro durch sein Förder­pro­gramm „LOEWE“.

„Wir haben com­put­ergestützt nach alter­na­tiv­en Bindestellen auf 113 ver­schiede­nen GPCR-Pro­teinen gesuch. Auf diese Weise fan­den wir tat­säch­lich mehrere Bindungstaschen, die bish­er nicht als Ziel von Medika­menten dienen“

-  Janik B. Hedderich

Exper­i­mentelle Unter­suchun­gen an zwei der gefun­de­nen Bindungstaschen ergänzen die Berech­nun­gen. „Wir fügten Muta­tio­nen in diese zwei Taschen ein“, erläutert Mitver­fass­er Moritz Büne­mann. „Die Ergeb­nisse bestäti­gen, dass diese Pro­tein­ab­schnitte eine auss­chlaggebende Funk­tion für die Aktiv­ität der GPCR-Pro­teine innehaben.“