Eröffnung neuer Naturstoffklasse für Anwendungen in Medizin und Landwirtschaft

Erst­mals ist es den Forschen­den der Arbeits­grup­pen um Prof. Tobias Gul­der von der TU Dres­den und Prof. Tan­ja Gul­der von der Uni­ver­sität Leipzig gelun­gen, die biosyn­thetis­chen Mech­a­nis­men zur Her­stel­lung des Naturstoffs Cyanobac­terin, der von der Blaualge Scy­tone­ma hof­man­ni in der Natur in kleinen Men­gen pro­duziert wird, aufzuk­lären. Dabei ent­deck­ten sie außer­dem eine neue Klasse von Enzy­men zum Auf­bau von Kohlen­stoff-Kohlen­stoff-Bindun­gen. Damit erweit­ern die (Bio-)Chemiker:innen das derzeit aus der Natur bekan­nte biokat­alytis­che Reper­toire sig­nifikant und eröff­nen neue, nach­haltigere biotech­nol­o­gis­che Anwen­dungspo­ten­tiale in Medi­zin und Land­wirtschaft. Die Ergeb­nisse der Zusam­me­nar­beit wur­den jet­zt im renom­mierten Fachjour­nal „Nature Chem­i­cal Biol­o­gy“ veröffentlicht.

Dass die Natur eine aus­geze­ich­nete Chemik­erin ist, zeigt sich an der Fülle an Molekülen, den soge­nan­nten Naturstof­fen, die sie biosyn­thetisch her­stellt. Diese Naturstoffe sind auch für uns Men­schen von zen­traler Bedeu­tung. So find­en sie vielfälti­gen Ein­satz in unserem All­t­ag, vor allem als Wirk­stoffe in der Medi­zin und Land­wirtschaft. Promi­nente Beispiele dafür sind Antibi­oti­ka wie die aus Schim­melpilzen isolierten Peni­ci­line, das Kreb­smedika­ment Tax­ol aus der paz­i­fis­chen Eibe, sowie die gegen Schädlings­be­fall einge­set­zten Pyrethrine, die in Chrysan­the­men vorkommen.

Zur Entwick­lung und Her­stel­lung von Medika­menten auf Basis von Naturstof­fen ist das Wis­sen um den Baukas­ten der Natur essen­tiell. In diesem Zusam­men­hang unter­sucht­en Forschende der Arbeits­grup­pen um Prof. Tobias Gul­der (TU Dres­den) und Prof. Tan­ja Gul­der (Uni­ver­sität Leipzig) gemein­sam die Biosyn­these des für pho­to­syn­thetis­che Organ­is­men hoch gifti­gen Cyanobac­terins, welch­es in der Natur von der Blaualge Scy­tone­ma hof­man­ni in kleinen Men­gen pro­duziert wird. In ihrer Arbeit kon­nten die Chemiker:innen nicht nur die Bil­dung des Naturstoffes erst­mals aufk­lären, son­dern ent­deck­ten zudem eine neuar­tige enzy­ma­tis­che Trans­for­ma­tion zum Auf­bau von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen.

Möglich wurde diese Arbeit durch die Kom­bi­na­tion mod­ern­er Werkzeuge der Bioin­for­matik, syn­thetis­chen Biolo­gie, Enzy­molo­gie und (bio)chemischen Ana­lytik. Im Mit­telpunkt stand dabei die Frage, wie der zen­trale Teil des Cyanobak­terin-Kohlen­stof­fgerüstes hergestellt wird. Die mut­maßlichen Gene dafür wur­den zunächst durch die Meth­ode des „Direct Path­way Cloning“ (DiPaC) kloniert und im Mod­el­lor­gan­is­mus E. coli als Zell­fab­rik aktiviert. DiPaC ist eine neue Meth­ode der syn­thetis­chen Biolo­gie, die zuvor im Labor von Tobias Gul­der, Pro­fes­sor für Tech­nis­che Bio­chemie an der TU Dres­den entwick­elt wurde.

„DiPaC erlaubt es uns sehr schnell und ziel­gerichtet ganze Naturstoff­biosyn­the­sewege in rekom­bi­nante Wirtssys­teme zu über­führen“, erläutert Gul­der. Im näch­sten Schritt analysierte das Forscherteam die essen­tiellen Einzelschritte der Cyanobac­terin-Biosyn­these, in dem sie zusät­zlich alle Schlüs­se­len­zyme im Wirt­sor­gan­is­mus E.coli pro­duzierten, diese isolierten und dann die Funk­tion jedes Enzyms unter­sucht­en. Dabei stießen sie auf eine bis dato unbekan­nte Klasse von Enzy­men, die soge­nan­nten Fura­no­l­id-Syn­thasen. Diese sind in der Lage, die Knüp­fung von ungewöhn­lichen Kohlen­stoff-Kohlen­stoff-Bindun­gen zu katalysieren. In den weit­eren Unter­suchun­gen dieser Fura­no­l­id-Syn­thasen erwiesen sich diese Enzyme als hochef­fiziente in-vit­ro Biokatalysatoren, wodurch sie für biotech­nol­o­gis­che Anwen­dun­gen hoch inter­es­sant sind.

„Mit den Fura­no­l­id-Syn­thasen haben wir ein moleku­lares Werkzeug erhal­ten, welch­es es uns erlaubt, zukün­ftig umwelt­fre­undlichere Meth­o­d­en für die Her­stel­lung von Wirk­stof­fen zu entwick­eln und damit unseren Beitrag für eine nach­haltigere Chemie zu leisten.“

- Prof. Tan­ja Gul­der vom Insti­tut für Organ­is­che Chemie an der Uni­ver­sität Leipzig

Als näch­stes wollen die bei­den Forscherteams gezielt nach diesen neuar­ti­gen Biokatalysatoren auch in anderen Organ­is­men suchen und somit neue bioak­tive Mit­glieder dieser Naturstof­fk­lasse find­en sowie eine biotech­nol­o­gis­che Her­stel­lung und struk­turelle Diver­si­fizierung des Cyanobac­terins entwick­eln. „Unsere Arbeit ebnet den Weg für die umfassende Entwick­lung ein­er span­nen­den Naturstof­fk­lasse für Anwen­dun­gen in Medi­zin und Land­wirtschaft“, stim­men die bei­den Wis­senschaftler überein.