Gefährlicher Konflikt in der Krebszelle

Sehr schnell teilen sich die Zellen bes­timmter Tumore, der “Neu­rob­las­tome”. Damit han­deln sie sich Prob­leme ein, die für sie tödlich enden kön­nen. Eine neue Studie zeigt, wie sie dieses Dilem­ma lösen. Neu­rob­las­tome treten vor­wiegend bei Kindern auf. Ein bes­timmter Typ dieser Tumore ist sehr aggres­siv und lässt sich nur schlecht behan­deln. Weltweit fah­n­den Forscherin­nen und Forsch­er daher nach ein­er Achilles­ferse der Erkrankung.
Rund 50 Prozent der Hochrisiko-Neu­rob­las­tome ver­danken ihre Bösar­tigkeit einem Pro­tein namens MYCN. Die Sub­stanz kurbelt in der Kreb­szelle die Aktiv­ität bes­timmter Gene an, die für das Wach­s­tum des Tumors nötig sind. Doch ger­ade dadurch ist MYCN auch für ein Dilem­ma mitver­ant­wortlich, der sich als erhe­blich­er Schwach­punkt der Blas­tome her­ausstellen kön­nte. Denn die Neu­rob­las­tom-Zellen zeich­nen sich auch durch eine gesteigerte Teilungsak­tiv­ität aus. Vor jed­er Teilung muss die betrof­fene Zelle eine kom­plette Kopie ihrer gesamten Erbin­for­ma­tion her­stellen. Eine der bei­den Tochterzellen bekommt dann diese Kopie, die andere das Original.
Zur gle­ichen Zeit müssen Teile dieser Infor­ma­tion — näm­lich die durch MYCN aktivierten tumor­spez­i­fis­chen Gene — aber noch mit Hochdruck abge­le­sen wer­den. „Die Zelle muss diese bei­den Prozesse koor­dinieren“, erk­lärt Dim­itrios Papadopou­los, der am Biozen­trum am Lehrstuhl für Bio­chemie und Moleku­lar­biolo­gie in der Arbeits­gruppe von Pro­fes­sor Mar­tin Eil­ers forscht. „Anson­sten läuft sie Gefahr, erhe­blich Schaden zu nehmen.“

Komplexer Kopierer erzeugt eine Dublette

Es ist unge­fähr so, als wolle man Pas­sagen eines Buch­es lesen, während man es zur sel­ben Zeit kopiert. Dass dabei Fehler entste­hen kön­nen, liegt auf der Hand. In der Neu­rob­las­tom-Zelle ist das nicht anders. Dort erzeugt ein kom­plex­er Kopier­er Schritt für Schritt eine Dublette des Erbguts, der DNA — ein Vor­gang, der sich Rep­lika­tion nen­nt. Gle­ichzeit­ig find­et aber noch ein weit­er­er Prozess statt, die Tran­skrip­tion. Dabei schreibt eine ganz andere Mas­chine die DNA-Abschnitte ab, die die Zelle benötigt, da sie die Bauan­leitung für wichtige Pro­teine enthalten.
Auch in gesun­den Zellen laufen Rep­lika­tion und Tran­skrip­tion ein Stück weit par­al­lel. In Neu­rob­las­tomen ver­schärft MYCN dieses Dilem­ma allerd­ings deut­lich. „Es kommt also zu einem Kon­flikt“, sagt Papadopou­los. „Als Folge kann der DNA-Faden beispiel­sweise zer­reißen. Wenn dieser Fehler nicht schnell repari­ert wird, bedeutet das für die Zelle das Todesurteil.“ Zusam­men mit Kol­legin­nen und Kol­le­gen hat er in sein­er Studie erforscht, wie sie dieser Gefahr begegnet.

Unterstützung durch einen zelleigenen Schredder

Dem­nach nutzt sie dazu zwei unter­schiedliche Mech­a­nis­men: Ein­er­seits kann MYCN eine Art Schred­der im Zel­lk­ern zur Hil­fe rufen, das RNA-Exo­som. Dieses unterbindet die Erstel­lung der Abschriften, die für die Her­stel­lung der Pro­teine benötigt wer­den. Der eigentliche Kopier­er kann seine Arbeit dadurch unge­hin­dert­er verrichten.
Kann MYCN kein Exo­som her­beirufen, rekru­tiert es alter­na­tiv ein Molekül namens BRCA1. Dieses Molekül gibt in Entste­hung begrif­f­ene DNA-Abschriften gewis­ser­maßen zur direk­ten Ver­nich­tung frei. Zudem wer­den dann als Folge auch keine weit­eren Abschriften mehr erstellt, so dass der Weg für den Kopier­er eben­falls frei ist.
Die Ergeb­nisse der Studie lassen sich möglicher­weise auch für kün­ftige Ther­a­pi­en nutzen. So hof­fen die Forschen­den, durch geeignete Wirk­stoffe die Zusam­me­nar­beit zwis­chen MYCN und BRCA1 stören zu kön­nen. „Wenn wir dann noch zusät­zlich ver­hin­dern, dass MYCN das Exo­som zur Hil­fe ruft, kön­nte es in den Tumorzellen gehäuft zu schw­er­wiegen­den DNA-Schä­den kom­men“, erk­lärt Dim­itrios Papadopou­los. „Auf diese Weise ließen sie sich vielle­icht abtöten — und zwar ganz gezielt, ohne dass Schä­den an anderen Zellen zu befürcht­en sind.“