Kontrolle der Schutzhülle von Bakterien

Heli­cobac­ter pylori, ein Magenkeim, weiß, wie er sich gegen Angriffe des Immun­sys­tems oder durch Antibi­oti­ka schützen kann. Einem Forschungs-Team der Uni Würzburg ist es gelun­gen, neue Details dieser Fähigkeit zu entschlüsseln.
Heli­cobac­ter pylori ist weltweit ver­bre­it­et. Experten schätzen, dass etwa die Hälfte der Men­schheit das Bak­teri­um in sich trägt – bevorzugt im Magen. Dank divers­er Anpas­sun­gen ist Heli­cobac­ter vor der extrem sauren Umge­bung geschützt und kann sich in der Magen­schleimhaut dauer­haft ansiedeln und ver­mehren. Vor allem die Fähigkeit, die Struk­turen auf der Ober­fläche sein­er Hülle äußerst vari­abel zu gestal­ten, hil­ft dem Bak­teri­um dabei, sich in dieser an und für sich feindlichen Umwelt zu behaupten. Mit dem gle­ichen Trick weiß er sich vor dem Immun­sys­tem seines Wirts zu verbergen.
Wie es das macht: Dazu hat eine Gruppe von Wis­senschaft­lerin­nen der Julius-Max­i­m­il­ians-Uni­ver­sität Würzburg (JMU) gemein­sam mit Kol­lab­o­ra­tionspart­ner­in­nen am Insti­tut Pas­teur in Paris jet­zt neue Details entschlüs­selt. Dem Team ist es gelun­gen, ein Gen zu iden­ti­fizieren, das an der Syn­these der Ober­flächen­struk­turen der Bak­te­rien beteiligt ist.
Weit­er­hin kon­nte es zeigen, dass eine kleine RNA die Expres­sion dieses Gens mod­ulieren und damit die Beschaf­fen­heit der Ober­flächen­struk­turen vari­ieren kann. Auf diese Weise schafft es Heli­cobac­ter pylori nicht nur, dem Immun­sys­tem zu entkom­men, son­dern auch seine Empfind­lichkeit gegenüber bes­timmten Antibi­oti­ka zu variieren.

Publikation in Nature Communications

Die Ergeb­nisse ihrer Unter­suchun­gen haben die Forscherin­nen jet­zt in der Fachzeitschrift Nature Com­mu­ni­ca­tions veröf­fentlicht. Ver­ant­wortlich dafür ist Cyn­thia Shar­ma, Lei­t­erin des Lehrstuhls für Moleku­lare Infek­tions­bi­olo­gie II und Sprecherin des Zen­trums für Infek­tions­forschung der JMU.
Lipopolysac­cha­ride (LPS): So lautet der Fach­be­griff dieser Ober­flächen­struk­turen, für die sich Shar­ma und ihr Team inter­essieren. Dabei han­delt es sich um Verbindun­gen aus fet­tähn­lichen (Lipo-) Bestandteilen und Zuck­er (Poly­sac­cha­rid), die in der äußeren Mem­bran von Bak­te­rien wie Heli­cobac­ter zu find­en sind. „Heli­cobac­ter pylori pro­duziert ein im Ver­gle­ich zu anderen Bak­te­rien einzi­gar­tiges Lipopolysac­cha­rid, das wichtige Funk­tio­nen im Infek­tion­sprozess übern­immt. Ohne dieses Molekül kön­nte das Bak­teri­um den men­schlichen Magen nicht besiedeln oder dort dauer­haft über­leben“, erk­lärt Sharma.
Auf der anderen Seite ist LPS ein­er der stärk­sten Stim­u­la­toren des Immun­sys­tems. Damit ein Organ­is­mus eine Infek­tion mit Heli­cobac­ter wirkungsvoll bekämpfen kann, müssen seine Immun­zellen diese Struk­turen erken­nen kön­nen. Das zu ver­hin­dern haben die Bak­te­rien im Laufe der Evo­lu­tion gel­ernt: „Während ein­er Infek­tion mod­i­fizieren viele Krankheit­ser­reger ihre LPS-Syn­these sowie deren Struk­tur. Auf diese Weise kön­nen sie der Erken­nung durch das Immun­sys­tem entkom­men“, sagt Sharma.

Weit verstreute Gene

Obwohl die zen­trale Rolle der Lipopolysac­cha­ride für die erfol­gre­iche Infek­tion des Wirts durch bes­timmte Bak­te­rien bekan­nt ist, ist der Syn­the­seweg dieser Moleküle im Fall von Heli­cobac­ter pylori noch nicht kom­plett entschlüs­selt. „Dies kön­nte darauf zurück­zuführen sein, dass die Gene, die für die LPS-Syn­these ver­ant­wortlich sind, über das gesamte Erbgut des Bak­teri­ums ver­streut sind“, ver­mutet Shar­ma. Gemein­sam mit ihrem Team ist es ihr jet­zt gelun­gen, ein essen­tielles Pro­tein in diesem Vor­gang zu identifizieren.
Soge­nan­nte „hyper­vari­able Sim­ple Sequence Repeats (SSRs)“ sind eine der Haup­tquellen für die Verän­derun­gen der Lipopolysac­cha­ride. Bei ihnen han­delt es sich um kurze DNA-Sequen­zen, die während der Zell­teilung zufäl­lig in der Länge vari­iert wer­den und darüber die Expres­sion von Genen bee­in­flussen. Die Arbeits­gruppe kon­nte in vorheri­gen Arbeit­en zeigen, dass solche SSRs auch Angriff­spunk­te für kleine reg­u­la­torische RNAs (sRNAs vom Englis­chen small RNA) sind, ein­er wichtiger Klasse von Reg­u­la­toren, die beispiel­sweise unter Stress­be­din­gun­gen oder während ein­er Infek­tion die Gen­ex­pres­sion kontrollieren.

Graduelle Resistenz gegen Antibiotika

In der jet­zt veröf­fentlicht­en Studie zeigen die Beteiligten, dass eine bes­timmte sRNA mit dem wis­senschaftlichen Namen RepG (Reg­u­la­tor of poly­mer­ic G‑repeats) in Heli­cobac­ter pylori die Syn­these des LPS kon­trol­liert, indem es die Expres­sion eines Gens mod­uliert, das für diesen Prozess von Bedeu­tung ist. Das Zusam­men­spiel der ver­schiede­nen Beteiligten ermöglicht eine schrit­tweise Kon­trolle der LPS-Biosyn­these durch die sRNA.

„Auf diese Weise kann die reg­u­la­torische RNA die Struk­tur der Lipopolysac­cha­ride fein abges­timmt reg­ulieren und damit die Empfind­lichkeit gegenüber Antibi­oti­ka bee­in­flussen und die Gefahr reduzieren, vom Immun­sys­tem des Wirts erkan­nt zu werden.“
—  Sandy West­er­mann, Erstau­torin der Studie