Nanocontainer bringen Wirkstoffe direkt ans Ziel

Nun kon­nte mith­il­fe von Nanopar­tikeln ein Jenaer Forschung­steam einen Wirk­stoff ziel­gerichtet ins Lebergewebe trans­portieren. Dies gelang durch die Markierung mit einem Farb­stoff, der spez­i­fisch von Leberzellen aufgenom­men wird. Dort hemmt der Wirk­stoff das Sig­nal­pro­tein PI3Kinase γ, das bei ein­er Sep­sis zum Leberver­sagen beiträgt. Die außer­halb der Leberzellen erwün­schte Aktiv­ität des Sig­nal­pro­teins in der Bekämp­fung der Infek­tion­ser­reger bleibt unge­hin­dert. Diesen neuar­ti­gen Ansatz zur Behand­lung des sep­tis­chen Leberver­sagens beschreibt das Team in ein­er jet­zt im EMBO Mol­e­c­u­lar Med­i­cine Jour­nal erschiene­nen Arbeit.
Das Sig­nal­pro­tein mit der Beze­ich­nung PI3Kinase γ ist ein Mul­ti­tal­ent: Es spielt z.B. bei der Blut­gerin­nung eine Rolle, es ist an der Blut­druck­reg­ulierung sowie an Stof­fwech­sel­prozessen beteiligt und es steuert Immun­zellen zum Infek­tion­sort und dort bei der Bekämp­fung der Keime. Eher unrühm­lich ist seine Rolle bei ein­er Sep­sis. Eine solche lebens­bedrohliche Organ­fehlfunk­tion kann als Folge ein­er fehlreg­ulierten Abwehrant­wort auf eine Infek­tion auftreten und kommt allein in Deutsch­land jährlich etwa 280.000-mal vor, mit ein­er Sterblichkeit von 30%. Bei ein­er Sep­sis führt die Aktivierung von PI3Kinase γ zu ein­er Störung der Ent­gif­tungs- und Trans­portwege in den Leberzellen, schlimm­sten­falls zum Organ­ver­sagen der Leber.
Der Ver­such, Wirk­stoffe gegen PI3Kinase γ als Behand­lung gegen das Leberver­sagen bei der Sep­sis einzuset­zen, scheit­erte bis­lang an den Neben­wirkun­gen. Im Tierver­such verbesserte die Gabe des PI3Kinase γ‑Hemmers AS605240 zwar die Leber­funk­tion, beein­trächtigte aber zugle­ich mas­siv die Immun­funk­tion, weil PI3Kinase γ auch außer­halb der Leber nicht mehr hin­re­ichend aktiv war. Die uner­wün­scht­en Effek­te hoben die pos­i­tive Wirkung auf, so dass die Behand­lung keine Verbesserung darstellte. Um die Neben­wirkun­gen zu umge­hen, muss der Wirk­stoff in die Leber gelan­gen und nur dorthin.
Im DFG-Son­der­forschungs­bere­ich Poly­Tar­get forscht ein Team an Uni­ver­sität­sklinikum, Friedrich-Schiller-Uni­ver­sität und Leib­niz-Insti­tuten in Jena an Trans­port­sys­te­men, die genau das kön­nen: ihren Weg ziel­gerichtet in bes­timmte Gewebe oder Organe find­en. Es entwick­elt Nanopar­tikel, die wie ein Con­tain­er Wirk­stoffe aufnehmen kön­nen. Durch ver­schiedene Mod­i­fizierun­gen wer­den die Nano-Con­tain­er selek­tiv von bes­timmten Zell­typen aufgenom­men und geben nur an diesen Stellen ihre Ladung, also den Wirk­stoff, frei. „Aus früheren Arbeit­en wis­sen wir, dass der Farb­stoff DY-635 Nanopar­tikel effek­tiv zur Leber navigieren kann. Wir haben nun Lipo­somen damit aus­ges­tat­tet und mit AS605240 beladen. Den Weg und die Wirkung dieser Nanopar­tikel haben wir in Zell- und Tierver­suchen ver­fol­gt“, beschreibt Erstau­tor Dr. Adri­an T. Press das Vorge­hen. Er erforscht als Junior­pro­fes­sor am Uni­ver­sität­sklinikum Jena die moleku­lare Medi­zin lebens­bedrohlich­er Infektionen.
Akribisch wies das Autorenteam nach, dass die Nanopar­tikel nach ein­er Stunde isoliert in der Leber angere­ichert waren. Es betra­chtete das Entzün­dungs­mark­er­spek­trum, das durch die Nanopar­tikel­gabe nicht verän­dert war, der Wirk­stoff AS605240 hemmte also nicht die Immun­funk­tio­nen von PI3Kinase γ. In der Leber aber war die Hemmwirkung durch Wieder­her­stel­lung der Gallepro­duk­tion sicht­bar. Das zeigte sich auch in einem deut­lich besseren Über­leben der mit den Wirk­stoff-Con­tain­ern behan­del­ten Tiere. Alle Tiere, auch die Kon­troll­gruppe, erhiel­ten Antibi­oti­ka zur Behand­lung der Sep­sis und Schmerzmittel.

„Es ist uns gelun­gen, die Leber­funk­tion in der Sep­sis zu sta­bil­isieren, ohne die Abwehrmech­a­nis­men zu beein­trächti­gen – ver­bun­den mit ein­er deut­lichen Verbesserung der Über­leben­srate. Es ist also möglich, bei sys­temis­ch­er Entzün­dung und gle­ichzeit­ig beein­trächtigter Bar­ri­ere­funk­tion mith­il­fe von Nanomedika­menten das prog­nosebes­tim­mende Organ­ver­sagen gezielt zu behan­deln. Das eröffnet fun­da­men­tal neue Möglichkeit­en für die Sepsistherapie.“
— Senio­rautor Prof. Dr. Michael Bauer, Direk­tor der Klinik für Anäs­the­si­olo­gie und Intensivmedizin