Zelluläres Signal von mechanischen Reizen ausgelöst

Die Fam­i­lie der G‑Pro­tein-gekop­pel­ten Rezep­toren (GPCRs) ist an ein­er Vielzahl von phys­i­ol­o­gis­chen Prozessen beteiligt und auch Ursache für diverse Erkrankun­gen. Einige GPCR-Vertreter reagieren auf mech­a­nis­che Reize, wie Wissenschaftler:innen um Prof. Dr. Dr. Ines Lieb­sch­er von der Uni­ver­sität Leipzig her­aus­fan­den. In Zusam­me­nar­beit mit chi­ne­sis­chen Forschungs­grup­pen ist ihnen jet­zt ein weit­er­er Meilen­stein auf dem Weg zum Ver­ständ­nis des Aktivierungsmech­a­nis­mus dieser Rezep­tork­lasse gelun­gen. Erst­mals kon­nten sie die Struk­tur von speziellen aktiv­en Rezep­toren beschreiben. Die Erken­nt­nisse sind aktuell im inter­na­tion­al renom­mierten Jour­nal „Nature“ publiziert.

„GPCR sind an nahezu allen phys­i­ol­o­gis­chen Prozessen im Kör­p­er beteiligt. Durch GPCR kann der Men­sch sehen, sein Immun­sys­tem steuern, den Hor­mon­haushalt lenken. Sie ste­hen seit vie­len Jahren im Fokus unser­er Forschungsak­tiv­itäten und die Forschung an GPCR ist deshalb von so her­aus­ra­gen­der Bedeu­tung, da die Mehrheit der zuge­lasse­nen Arzneimit­tel auf diese Rezep­tor­fam­i­lie abzielt.“

-  Prof. Dr. Dr. Ines Lieb­sch­er vom Rudolf-Schönheimer-Institut

Bei den GPCR han­delt es sich um Rezep­toren, die ihre Sig­nale über soge­nan­nte G‑Proteine weit­er­leit­en, weshalb sie auch G‑Protein gekop­pelte Rezep­toren — oder kurz GPCR — genan­nt wer­den. Eine spezielle Rezep­tork­lasse, die soge­nan­nten Adhä­sions-GPCR, ste­ht im Zen­trum der Leipziger Forschung. In Zusam­me­nar­beit mit mehreren chi­ne­sis­chen Wis­senschaftler-Teams kon­nten die Forschungs­grup­pen um Prof. Dr. Dr. Ines Lieb­sch­er und Prof. Dr. Torsten Schöneberg nun die Struk­tur von speziellen Rezep­tor­molekülen im angeschal­teten Zus­tand beschreiben. Diese Dat­en bele­gen Erken­nt­nisse, die bere­its vor sieben Jahren im Leipziger Insti­tut ent­deckt wor­den waren, wonach diese Rezep­toren durch einen im Molekül gebun­de­nen Ago­nis­ten aktiviert werden.

Weit­er­hin zeigten die Leipziger Forscher:innen, dass mech­a­nis­che Reize in der Anschal­tung durch den gebun­de­nen Ago­nis­ten eine entschei­dende Rolle spie­len. Es ist bis heute immer noch nicht voll­ständig gek­lärt, wie Mechanik — ver­mit­telt durch Vibra­tion, Schw­erkräfte, Zell­rel­a­tivbe­we­gun­gen oder Schwellung — von unseren kör­pereige­nen Zellen als Sig­nal inter­pretiert wer­den kann. „Wir haben mit unseren Forschun­gen die Basis dafür geschaf­fen, dass unsere Kooperationspartner:innen aus Chi­na ein Szenario struk­turell klären kon­nten, wie mech­a­nis­che Stim­uli als Sig­nal im Molekül erkan­nt und weit­ergeleit­et wer­den“, erk­lärt die Medi­ziner­in und Bio­chemik­erin Lieb­sch­er. „Die Ergeb­nisse find­en sich jet­zt in der aktuellen Studie.“

Funktionelle Beschaffenheit von mechano-sensitiven Rezeptoren aufgeklärt

„Etwa ein Drit­tel der GPCR-Fam­i­lie ist noch ver­waist, was bedeutet, dass entwed­er Funk­tion oder Aktivierung unbekan­nt sind. Mit unser­er aktuellen Forschung haben wir einen entschei­den­den Beitrag zum besseren Ver­ständ­nis von GPCR-Struk­turen geleis­tet“, so Co-Autor Schöneberg, Direk­tor des Rudolf-Schön­heimer-Insti­tuts für Bio­chemie. „Die neuen Stu­di­enerken­nt­nisse sind für die Entwick­lung zukün­ftiger Ther­a­piefor­men von rich­tungsweisender Bedeu­tung“, fasst Lieb­sch­er zusam­men. Sie ist Mit­glied des Lenkungsauss­chuss­es in der EU-geförderten COST Action Adher´n Rise CA18240, welche sie erfol­gre­ich 2019 einge­wor­ben hatte.

Dieses Net­zw­erk von Wissenschaftler:innen aus 28 europäis­chen Län­dern ver­fol­gt das Ziel, die Forschung zu Adhä­sion-G-Pro­tein-gekop­pel­ten Rezep­toren (aGPCRs) „vom Labor bis zum Kranken­bett“ zu fördern, anzure­gen und umzuset­zen. Die neuesten Erken­nt­nisse und Ansätze zur Adhä­sions-GPCR Forschung wer­den auch auf der inter­na­tionalen Tagung 4GPCRnet präsen­tiert wer­den, deren Co-Organ­isatorin Prof. Lieb­sch­er ist. Dieses hochrangige Meet­ing wird vom 26. bis 29. Sep­tem­ber 2022 auf dem Leipziger Uni­ver­sitätscam­pus am Augus­tus­platz stattfinden.

Das aktuelle Forschung­spro­jekt ist ange­siedelt im Son­der­forschungs­bere­ich 1423 „Struk­turelle Dynamik der GPCR-Aktivierung und –Signal­trans­duk­tion“, ein von der Deutschen Forschungs­ge­mein­schaft gefördert­er Forschungsver­bund unter der Fed­er­führung der Uni­ver­sität Leipzig und Beteili­gung durch die Mar­tin-Luther-Uni­ver­sität Halle-Wit­ten­berg, Char­ité – Uni­ver­sitätsmedi­zin Berlin und das Max-Del­brück-Zen­trum für Moleku­lare Medi­zin. Forschende aus bio­chemis­chen, bio­medi­zinis­chen und com­put­er­wis­senschaftlichen Kon­tex­ten arbeit­en über die Gren­zen ihrer jew­eili­gen Insti­tu­tio­nen und Diszi­plinen hin­weg zusam­men für ein umfassendes Ver­ständ­nis der Struk­tur und Dynamik von GPCRs.