Innovativer Ansatz für optimierte Therapiestrategie bei Akuter Myeloischer Leukämie

Die Aktiv­ität unser­er Gene wird von den Pro­teinen “Tran­skrip­tions­fak­toren” ges­teuert. Diese Pro­teine kön­nen daher bei fehler­hafter Funk­tion zu Krankheit­en, zum Beispiel zur Entste­hung von Krebs, führen. Eines dieser Pro­teine namens „MYB“ spielt bei der akuten myelois­chen Leukämie (AML) und möglicher­weise anderen Leukämien eine bedeu­tende Rolle. AML ist eine der häu­fig­sten Leukämien mit ein­er schlecht­en Prog­nose, beson­ders bei älteren Patien­ten. Ein Forschung­steam der West­fälis­chen Wil­helms-Uni­ver­sität Mün­ster hat nun im Rah­men eines von der Wil­helm Sander-Stiftung geförderten Forschung­spro­jek­tes neue Erken­nt­nisse zum MYB-Pro­tein und dessen Hem­mung als möglichem ther­a­peutis­chem Ansatzpunkt gewonnen.

Das Ver­ständ­nis der Ursachen von Kreb­serkrankun­gen ist in den let­zten Jahren drama­tisch gewach­sen. Neue, für die Entste­hung von Tumoren ver­ant­wortliche Gene und Pro­teine wur­den iden­ti­fiziert und biol­o­gis­che Zusam­men­hänge charak­ter­isiert. Die Trans­for­ma­tion dieser Erken­nt­nisse in prak­tis­che Ther­a­pi­en zur Behand­lung dieser Erkrankun­gen ist jedoch oft ein lang­wieriger Prozess.

Die Arbeits­gruppe um Prof. Dr. Karl-Heinz Klemp­nauer am Insti­tut für Bio­chemie der West­fälis­chen Wil­helms-Uni­ver­sität Mün­ster (WWU) beschäftigt sich schon seit vie­len Jahren mit dem MYB-Pro­tein. Klemp­nauer war bere­its 1984 als Post­dok­torand im Labor des Nobel­preisträgers Michael Bish­op an der Uni­ver­si­ty of Cal­i­for­nia in San Fran­cis­co (UCSF), USA, auf dieses Pro­tein gestoßen und hat seit­dem viele Aspek­te sein­er Funk­tion unter­sucht. Unter anderem haben er und sein Forschung­steam einen Zusam­men­hang zwis­chen akuter myelois­ch­er Leukämie (AML) und ein­er Über­ak­tiv­ität des Tran­skrip­tions­fak­tors MYB ent­deckt und daher die Hem­mung des MYB-Pro­teins als mögliche ther­a­peutis­che Strate­gie für AML in den Blick genommen.

So gelang es den Wis­senschaftlern* um Karl-Heinz Klemp­nauer bere­its vor einiger Zeit erst­mals zu zeigen, dass bes­timmte nie­der­moleku­lare Sub­stanzen in der Lage sind, die Aktiv­ität von MYB zu hem­men, indem sie dessen Zusam­men­spiel mit einem soge­nan­nten Ko-Akti­va­tor behin­dern. Ko-Akti­va­toren sind Pro­teine, die die reg­u­la­torische Wirkung von Tran­skrip­tions­fak­toren auf ihre Ziel­gene ver­stärken. Die Hem­mung des Zusam­men­spiels zwis­chen MYB und dessen Ko-Akti­va­tor führt dazu, dass die Ver­mehrung von AML-Zellen block­iert wird. Die Arbeits­gruppe kon­nte somit erst­mals nach­weisen, dass die Hem­mung der MYB-Aktiv­ität durch einen Inhibitor die Ver­mehrung von AML-Zellen block­iert. In einem Maus­mod­ell der AML führte dies zu einem deut­lich län­geren Über­leben der Tiere nach App­lika­tion eines solchen Hemm­stoffs, ver­glichen mit den Tieren der unbe­han­del­ten Kontrollgruppe.

Ziel des Forschung­steams war es nun, im Rah­men des von der Wil­helm Sander-Stiftung geförderten Pro­jek­tes weit­ere und effek­ti­vere MYB-Inhibitoren zu iden­ti­fizieren. Zum einen kon­nten Klemp­nauer und Kol­le­gen zeigen, dass soge­nan­nte His­ton-Deacety­lase (HDAC)-Inhibitoren, chemis­che Verbindun­gen die bere­its für die Ther­a­pie bes­timmter Kreb­sarten einge­set­zt wer­den, auch sehr wirk­same MYB-Inhibitoren sind [1]. HDAC sind Enzyme, die u. a. His­tone – dies sind wichtige Pro­teine, die für die „Ver­pack­ung“ der DNA im Zel­lk­ern zuständig sind – chemisch verän­dern. Sie regeln damit direkt die Gen­ex­pres­sion, d. h. die Tran­skrip­tion von genetis­ch­er Infor­ma­tion und sind auch an weit­eren Prozessen, wie der Kon­trolle des Zel­lzyk­lus und der Entwick­lung des Organ­is­mus, beteiligt.

Zum anderen hat die Arbeits­gruppe zusam­men mit Koop­er­a­tionspart­nern eine weit­ere bish­er unbekan­nte Verbindung gefun­den, die ähn­lich effek­tiv wie die HDAC-Inhibitoren, die Aktiv­ität des MYB-Pro­teins hemmt. Das Beson­dere bei dieser als „Bcr-TMP“ beze­ich­neten Verbindung ist, dass sie zusät­zlich auch die Funk­tion der soge­nan­nten Mikro­tubu­li hemmt. Mikro­tubu­li bilden ein Net­zw­erk von dynamisch auf- und abbaubaren, dün­nen, faden­för­mi­gen Zell­struk­turen (Pro­te­in­fil­a­menten) inner­halb der Zelle, welch­es unter anderem für die Zell­teilung benötigt wird. Inhibitoren, die dieses Net­zw­erk zer­stören, sind schon länger bekan­nt und wer­den auf­grund ihrer Fähigkeit, die Zell­teilung und damit die Ver­mehrung von Zellen zu hem­men, bere­its seit vie­len Jahren in der Kreb­s­ther­a­pie einge­set­zt. Das Beson­dere dieses neuen Inhibitors ist – so ver­muten Klemp­nauer und Kol­le­gen –, dass er in AML-Zellen gle­ichzeit­ig zwei unter­schiedliche, für die Ver­mehrung der Zellen wichtige Prozesse attack­iert: zum einen die Reg­u­la­tion von Genen durch den Tran­skrip­tions­fak­tor MYB und zum anderen den Prozess der Zell­teilung [2].