Guidance Dokument für Containment

Die ISPE DACH stellt mit von Experten ver­fassten und pub­lizierten Hand­büch­ern zum The­ma Con­tain­ment und Wass­er (WFI) einen wichti­gen Beitrag in der Phar­mawelt. Bei­de Doku­mente sind die ersten offiziellen Guid­ance Doku­mente die in Deutsch pub­liziert und anschliessend ins Englis­che über­set­zt wur­den. Die Bedeu­tung und der Bedarf nach diesen Doku­menten lässt sich an den hohen Verkauf­szahlen sehen. Das ISPE DACH Con­tain­ment Hand­buch ist eine der erfol­gre­ich­sten ISPE Pub­lika­tio­nen. Ein wesentlich­er Erfol­gs­fak­tor des Doku­mentes ist der Ursprung in der DACH Region mit ihren Inno­va­tion­strägern und Mark­t­führern bei Con­tain­ment- Lösun­gen. Dieser Inno­va­tionsvor­sprung ist ein wesentlich­er Erfol­gs­be­standteil, es wurde von Experten geschrieben.

Die Entwick­lung von hochak­tiv­en, tox­isch oder hochge­fährlich eingestuften phar­mazeutis­chen Sub­stanzen nimmt seit Jahren zu. Durch die Pub­lika­tion der EMA Richtlin­ie „Guide­line on set­ting health expo­sure lim­it for use in risk iden­ti­fi­ca­tion in the man­u­fac­ture of dif­fer­ent med­i­c­i­nal prod­ucts in shared facil­i­ties” wurde das The­ma Con­tain­ment aus cGMP Sicht weit­er betont. Vor der Pub­lika­tion diente Con­tain­ment nur dem Schutz der Mitar­beit­er. Nun wird für jedes Pro­dukt ein PDE Per­mit­ted Dai­ly Expo­sure gefordert, das auch die Reini­gungs­gren­zw­erte und Kreuzkon­t­a­m­i­na­tion­s­gren­zw­erte fes­tlegt. Neue biotech­nol­o­gis­che Pro­duk­te tra­gen mit hochaktiven/toxischen Sub­stanzen bei. Viele der neuen Kom­bi­na­tion­spro­duk­te, zum Beispiel ADCs Anti­body Drug Con­ju­gates, haben einen PDE im niedri­gen Nanogramm pro Tag Wert und sind in der Con­tain­ment Pyra­mide im oberen Band 6 ange­siedelt. Gemäß inter­na­tionalen Schätzun­gen befind­en sich im Moment mehr als 1.000 hochaktive/toxische oder hochge­fährlich eingestufte Pro­duk­te in den Entwick­lun­gen der Pharmafirmen.

Containment Handbuch

Die Her­stel­lung von hochaktiven/toxischen oder hochge­fährlichen Sub­stanzen ist ein kom­plex­es Zusam­men­spiel zwis­chen Pro­duk­tschutz, Bedi­ener­schutz, Gebäude­pla­nung, Prozessver­ständ­nis, Reini­gung, Wartung und Abfal­l­entsorgung. Dieses kom­plette Con­tain­ment-Ver­ständ­nis gab es vor der Veröf­fentlichung des ISPE Con­tain­ment Hand­buch­es nicht in einem Doku­ment abge­bildet. Es wur­den nur die geforderten Gren­zw­erte auf das par­tiell einzuset­zende Con­tain­ment-Sys­tem, zum Beispiel ein Iso­la­tor oder eine Con­tain­ment Dop­pelk­lappe betra­chtet. Dass diese Con­tain­ment Sys­teme nur in und an Prozesssys­te­men einge­set­zt wer­den kön­nen die durchgängig für Con­tain­ment aus­gelegt sind, war vie­len Anwen­dern nicht bewusst.

Resul­tierende Fehler aus der Pla­nung ein­er Con­tain­ment- Anlage ist das fehlende Ver­ständ­nis, eine richtige Risiko­analyse durchzuführen, den Prozess­ablauf mit allen Schrit­ten wie zum Beispiel der Probenehme, Rest­men­genentleerung, Reini­gung et cetera im Detail zu betra­cht­en. Wie kann es zu ein­er solchen Fehlpla­nung kom­men und welche Auswirkun­gen kann dies auf die gesamte Anla­gen­pla­nung haben. Ein klas­sis­ches Beispiel ist die Her­stel­lung von Oralen Dar­re­ichungs­for­men wie zum Beispiel von Tablet­ten. Bei der Betra­ch­tung von Con­tain­ment führt man oft­mals Prozess-Schritte zusam­men wie zum Beispiel einen High Shear Mis­ch­er und einen Fließ­bett-Trock­n­er um sich dadurch Con­tain­ment Schnittstellen zu sparen. Dies ist auch ein richtiger und wichtiger Schritt, da jed­er Prozess, der nicht miteinan­der ver­bun­den ist, ein Con­tain­ment Trans­fer­sys­tem benötigt. Den Pro­duk­tein­trag und ‑aus­trag am Mis­ch­er und am Trock­n­er löst man mit zum Beispiel geeigneten Dop­pelk­lap­pen­sys­te­men die an einem Pro­duk­t­be­häl­ter ange­bracht sind. Der Pro­duk­tein­trag beziehungsweise ‑aus­trag kann damit geschlossen in den einzel­nen Prozess erfol­gen. Wichtige Punk­te, die oft­mals unberück­sichtigt bleiben, sind die Probe­nahme sowie das Entleeren der Pro­duk­tcharge sowie die Ver­schlep­pung der Pro­duk­te in unzugängliche Bere­iche der Prozess-Sys­teme. Das sich schw­er­fließende und anhaf­tende Pro­duk­te an den Ober­flächen eines Fließ­bett-Trock­n­ers oder Mis­ch­ers fest­set­zen und dies auch in größeren Men­gen sollte bekan­nt sein und auch das diese dann nicht aus­ge­tra­gen wer­den. Diese kön­nen oft­mals nur unter Ein­wirkung manueller Anwen­dung mit einem Hil­f­swerkzeug von den Wan­dun­gen ent­fer­nt wer­den. Da es sich dabei um sehr teure Pro­duk­te han­delt, bei denen man nicht die kle­in­sten Men­gen ver­lieren möchte, müssen die Prozess­es geöffnet wer­den um die Pro­duk­te von den Ober­flächen zu ent­fer­nt und dem Pro­duk­tions-Batch zuzuführen. Durch das Öff­nen des Prozess­es bricht das Con­tain­ment und die Mitar­beit­er, sowie der Raum, in dem sich der Prozess befind­et, wird dadurch kon­t­a­miniert. Die geplante Con­tain­ment Lösung ver­liert dadurch an deren Bedeutung.

Ein weit­er­er wesentlich­er Bere­ich bei der Her­stel­lung von hochaktiven/toxischen oder hochge­fährlichen Sub­stanzen ist der Aspekt Mitar­beit­er­schutz und GMP. Bis vor eini­gen Jahren stand Con­tain­ment für Mitar­beit­er­schutz und die Pla­nung für Con­tain­ment-Lösun­gen war alleinig darauf bezo­gen, den Mitar­beit­er vor der Expo­si­tion der Sub­stanz zu schützen. Dies hat sich seit 2014 mit der Veröf­fentlichung der EMA Guide­line on set­ting health expo­sure lim­it for use in risk iden­ti­fi­ca­tion in the man­u­fac­ture of dif­fer­ent med­i­c­i­nal prod­ucts in shared facil­i­ties geän­dert. Seit der Inkraft­set­zung im Jahr 2016 sowie der Adap­tion der PICs Mem­ber Staat­en im Jahr 2018 richtet sich nun auch die Anforderun­gen der Qual­itätssicherung in Bezug auf Reini­gung und Kreuz Kon­t­a­m­i­na­tion auf diese Guide­line. Wie kann man nun die Anforderun­gen von GMP und Con­tain­ment miteinan­der verbinden? Wenn man die Anforderun­gen betra­chtet ergänzt sich Con­tain­ment. Con­tain­ment fordert den Ein­schluss der phar­mazeutis­chen Sub­stanz und falls dies mit ein­er primären Con­tain­ment Lösung wie zum Beispiel einem Iso­la­tor umge­set­zt wird, wird auch der GMP kri­tis­che Bere­ich zur Reini­gung und der Ver­mei­dung der Kreuz Kon­t­a­m­i­na­tion reduziert. Ein für das herzustel­lende Pro­dukt geeignete primäres Con­tain­ment ver­hin­dert die Aus­bre­itung der Sub­stanz in den Räu­men und den Kor­ri­doren, dadurch wird das Risiko der Kreuz Kon­t­a­m­i­na­tion ver­mieden. Die Reini­gung bei Pro­duk­twech­sel ist eben­falls reduziert auf den Raum inner­halb des Iso­la­tors. Was bedeutet dies nun für den Iso­la­tor? Das Design für den Iso­la­tor muss nun neben den Anforderun­gen des Mitar­beit­er­schutzes auch den phar­mazeutis­chen Anspruch auf cGMP erfüllen. Dies bedeutet, dass die Ober­flächen reinig bar, gemäß dem geforderten PDE sein müssen. Eine Experten­gruppe unter der Leitung von Her­rn Richard Denk hat hierzu im Jahr 2017 über die PDA Par­enter­al Drug Assozi­a­tion ein Doku­ment ver­fasst und veröf­fentlicht, dass sich speziell mit der Reini­gung von nicht pro­duk­t­berührten Ober­flächen in Iso­la­toren sowie auch außer­halb von Iso­la­toren in Rein­räu­men beschäftigt. Dieses Doku­ment ist gemäß der PDA eines der meist herun­terge­lade­nen Doku­mente, die die PDA jemals veröf­fentlicht hat. Der Grund hierzu, dass es bis­lang keine Gren­zw­erte zur Reini­gung für nicht pro­duk­t­berührte Ober­flächen gab. Diese Gren­zw­erte sind nun Anhand der Tabelle emp­fohlen und betra­cht­en zum einen den GMP und Arbeitsschutz.