Herstellung von Totalsynthese durch toxischen Naturstoff

Die Ent­deck­ung des Ner­vengiftes Aetok­thono­tox­in (AETX) erregte im März 2021 große medi­ale Aufmerk­samkeit. In der in Sci­ence veröf­fentlichen Studie bewiesen Phar­mazeuten der Mar­tin-Luther-Uni­ver­sität Halle-Wit­ten­berg (MLU), dass die Sub­stanz für das Arten­ster­ben von amerikanis­chen Weißkopf­seeadlern ver­ant­wortlich ist. Nun haben die Chemik­er des Leib­niz-Insti­tuts für Pflanzen­bio­chemie (IPB) die erste Total­syn­these von AETX entwick­elt. Damit kann das Gift in aus­re­ichen­den Men­gen hergestellt wer­den, um seine biol­o­gis­che Aktiv­ität und auch die Auswirkun­gen auf die men­schliche Gesund­heit genauer zu untersuchen.
 
Aetok­thono­tox­in ist ein Alka­loid mit mehreren struk­turellen Beson­der­heit­en, die selb­st für die mitunter sehr kom­plex­en Naturstoffe eine Sel­tenheit darstellen. Die Sub­stanz beste­ht aus mehreren Ringstruk­turen, an die fünf Brom-Atome gekop­pelt sind. „Der­art kom­plizierte Verbindun­gen im Reagen­z­glas zu erzeu­gen, ist für Syn­these­chemik­er eine große Her­aus­forderung“, sagt der Leit­er der Studie, Pro­fes­sor Bern­hard West­er­mann. Im Falle von AETX kon­nten aber alle Hür­den erfol­gre­ich gemeis­tert wer­den. Die Syn­these des Gift­stoffes umfasst den­noch nur fünf Reak­tion­ss­chritte. Das spricht für das gute Design, das die beteiligten Wis­senschaftler von IPB und MLU ent­wor­fen haben.
 
Alka­loide bilden eine Gruppe von sekundären Pflanzen­stof­fen von großer struk­tureller Vielfalt. Sie beste­hen oft aus mehreren Kohlen­stof­frin­gen, die min­destens ein Stick­stoff-Atom enthal­ten. Die meis­ten Alka­loide sind giftig und schmeck­en aus­ge­sprochen bit­ter. Viele der alka­loid­führen­den Pflanzen wie Tol­lkirsche, Schlaf­mohn, Arni­ka und Ka­mille wer­den seit tausenden Jahren als Heilpflanzen genutzt. Der Namenspa­tron der Alka­loide stammt übri­gens aus Halle: Es war der Inhab­er der Löwe­napotheke Carl Friedrich Wil­helm Meißn­er, der 1819 den Begriff der Alka­loide prägte.
 
Am IPB forscht man seit sein­er Grün­dung 1958 inten­siv an Syn­the­sen und Biosyn­the­sen von bedeut­samen Alka­loid-Wirk­stof­fen wie Mor­phin, Kokain, THC und Mut­terko­r­nal­ka­loiden. Grün­dungs­di­rek­tor und Leopold­inapräsi­dent Kurt Moth­es holte sein­erzeit Wis­senschaftler aus aller Welt nach Halle, um diese inter­es­sante Stof­f­gruppe angemessen zu disku­tieren. Die Inter­na­tionalen Arbeit­sta­gun­gen für Bio­chemie und Phys­i­olo­gie der Alka­loide wur­den auf seine Ini­tia­tive 1960, 1964 und 1969 in der Saalestadt durchge­führt. Die IPB-Naturstof­f­chemik­er zemen­tieren mit der AETX-Syn­these die his­torischen Pfade der Alka­loid­forschung am Insti­tut. Die syn­thetis­che Her­stel­lung des Wirk­stoffes eröffnet jet­zt weit­ere Möglichkeit­en in Rich­tung Anwen­dung. Denn: Der Grat vom Gift zum Medika­ment ist oft ein schmaler. Durch chemis­che Mod­i­fika­tio­nen kön­nen AETX-Verbindun­gen mit wün­schenswerten phar­makol­o­gis­chen Eigen­schaften pro­duziert werden.