Präzise dosieren mit Inline-Verdünnungsanlage

Der Bedarf an Medika­menten auf Oligonuk­leotid-Basis nimmt stetig zu, sei es bei sel­te­nen Krankheit­en oder bis hin zu chro­nis­chen Indika­tio­nen. Die Her­steller aktiv­er phar­mazeutis­ch­er Wirk­stoffe (API) sehen sich daher mit der Auf­gabe kon­fron­tiert, die eige­nen Pro­duk­tion­sprozesse bess­er und robuster skalier­bar zu machen, ohne dabei Qual­ität­sein­bußen oder Wirtschaftlichkeit zu riskieren. Um der erhöht­en Nach­frage zu begeg­nen, beliefert der Pumpen- und Anla­gen­her­steller LEWA den Phar­mazulief­er­er Bachem mit ein­er neuen Inline-Verdün­nungsan­lage für die Ausweitung ihrer Pro­duk­tion­ska­paz­itäten am Haupt­stan­dort Buben­dorf (Schweiz) im bis­lang größten Pro­duk­tion­s­ge­bäude des Unternehmens. Mit ihr lassen sich Verdün­nungslö­sun­gen präzise und flex­i­bel dosieren – mit Vol­u­men­strö­men von 40 bis zu 2.500l/h.

Diesen großen Stell­bere­ich benötigt der Liefer­ant für die weltweite Phar­ma- und Biotech-Indus­trie, um eine automa­tisierte und kon­tinuier­liche Bere­it­stel­lung wech­sel­nder Puffer­lö­sun­gen während des nachgeschal­teten Aufreini­gung­sprozess­es zu gewährleis­ten. Fünf robuste und für den Ein­satz in Phar­ma-Anwen­dun­gen aus­gelegte Mem­bran­dosier­pumpen vom Typ LEWA eco­dos hygien­ic sor­gen dafür, dass der gesamte Aufreini­gung­sprozess für die Wirk­stoffher­stel­lung abso­lut zuver­läs­sig und repro­duzier­bar erfolgt.

Bei der Her­stel­lung von Fein­chemikalien für Bio­phar­mazie und phar­mazeutis­chen Wirk­stof­fen ist die Aufreini­gung im soge­nan­nten Down­stream-Pro­cess­ing von Stof­fen durch Chro­matogra­phie- und Fil­tra­tionsver­fahren von entschei­den­der Bedeu­tung. Dazu ist die Her­stel­lung von Puffer­lö­sun­gen mit hoher Genauigkeit der Mis­chver­hält­nisse entschei­dend und die jew­eilige Rezep­tierung der einzel­nen Lösun­gen muss sehr vari­abel sein. Da der Bedarf an APIs eine steigende glob­ale Nach­frage erfährt, müssen diese Prozesss­chritte zunehmend automa­tisiert und in kom­plette Pro­duk­tion­slin­ien inte­gri­ert wer­den. Auf diese Weise lassen sich Lösun­gen direkt am Ort der Ver­wen­dung und je nach Bedarf an spez­i­fis­chen Verdün­nun­gen aus bere­it­gestell­ten Konzen­trat­en mis­chen, sodass der gesamte Her­stel­lung­sprozess bei gle­ichzeit­ig reduziertem Platzbe­darf beschle­u­nigt wird.

„Eine der größten Her­aus­forderun­gen bei der Inline-Verdün­nung ist das Aufrechter­hal­ten kon­stant repro­duzier­bar­er Qual­ität des jew­eils benötigten Puffers“, weiß Pietro Pet­toru­to, Man­ag­ing Direc­tor der LEWA Switzer­land. Dafür sind, unter anderem die präzise Kon­trolle der Durch­fluss­men­gen und der daraus resul­tieren­den Verdün­nungsver­hält­nisse essen­ziell. Die einge­set­zten Pumpen müssen dabei hygie­n­egerecht und robust sowie für den Dauere­in­satz aus­gelegt sein. Um detail­liertes Wis­sen und Erfahrung beim hoch genauen Dosieren und Mis­chen zu nutzen, hat Bachem LEWA mit der Bere­it­stel­lung ein­er entsprechen­den Anlage für das neue Pro­duk­tion­s­ge­bäude in Buben­dorf beauf­tragt. Bachem arbeit­et bere­its seit vie­len Jahren mit LEWA zusam­men, die schon die anderen Stan­dorte mit hygie­n­egerecht­en Dosier­pumpen aus­ges­tat­tet haben.

„Bei dem inno­v­a­tiv­en Anla­genkonzept han­delt es sich um eine kun­den­spez­i­fis­che Inline-Verdün­nungsan­lage, die als Pack­age Unit (PU) für den Down­stream-Prozess in der kom­plex­en Oligonuk­leotid-Her­stel­lung konzip­iert wurde“, ergänzt Roland Schwab, ver­ant­wortlich für Sys­teme im Bere­ich Sales Process Indus­try & Down­stream bei LEWA. Die Anlage ver­fügt über jew­eils fünf Prozes­se­ingänge und ‑aus­gänge sowie vier Ableitun­gen, um ein flex­i­blen und fort­laufend­en Medi­en­trans­port zu gewährleis­ten. Auf­grund spezieller Kun­de­nan­forderun­gen ist die Anlage für den Ein­satz in Ex-Zone 2 aus­gelegt.  Die Inline-Verdün­nungsan­lage stellt Puffer­lö­sun­gen von hoher Genauigkeit für eine semi-kon­tinuier­liche arbei­t­ende Chro­matogra­phie Anlage bereit.

„Da bei der Her­stel­lung der Verdün­nungslö­sun­gen sehr unter­schiedliche Vol­u­men­ströme benötigt wer­den, hat Bachem in sein­er Spez­i­fika­tion (URS) vorgeschrieben, dass Vol­u­men­ströme von min­i­mal 40l/h und max­i­mal 2.500l/h umset­zbar sind“, bestätigt Pet­toru­to. Um diesen großen Stell­bere­ich flex­i­bel abdeck­en zu kön­nen, sind ins­ge­samt fünf LEWA-Pumpen vom Typ eco­dos hygien­ic in die Anlage inte­gri­ert, die über mech­a­nisch ange­lenk­te mehrlagige Sand­wich-Sicher­heitsmem­bra­nen angetrieben wer­den. Dadurch wird aus­geschlossen, dass es zu Kon­t­a­m­i­na­tion mit zum Beispiel Hydrauliköl kom­men kann.

Auf­grund der GMP-Umge­bung wur­den hygien­ic-Aus­führun­gen mit durchgängig zer­ti­fizierten Kon­struk­tion­s­ma­te­ri­alien (FDA, USP) gewählt, bei denen alle flu­id­berührten met­allis­chen Teile elek­tropoliert sind und eine Ober­flächen­rauigkeit von Ra ≤ 0,5µm besitzen. Dank des hygie­n­egerecht­en Designs, das nahezu voll­ständig Toträume ver­mei­det, lassen sich die Pumpen sehr leicht – ohne vorige Demon­tage – im CIP-Prozess (clean­ing in place) reini­gen. Darüber hin­aus wur­den Edel­stahl 1.4435 mit geringem Delta­fer­rit­ge­halt und der sehr kor­ro­sions­beständi­ge Edel­stahl 1.4529 (äquiv­a­lent zu AL-6XN) als Werk­stoffe ver­wen­det. Dadurch sind die Pumpen auch für die Förderung von hochko­r­ro­siv­en und entzündlichen Flu­iden bei der Oligonuk­leotid-Her­stel­lung langfristig geeignet.

Einen großen Anteil daran hat auch die paten­tierte vier­lagige PTFE-Sand­wich­mem­bran: Sie ist extrem sta­bil und sorgt dafür, dass selb­st im Fall eines Mem­bran­bruch­es ein Weit­er­be­trieb möglich und somit eine hohe Prozess­sicher­heit gegeben ist. Die einge­baute Mem­bran­bruchsig­nal­isierung meldet sofort im Betrieb eine entsprechende Störung, ohne dass die weit­ere Prozesslin­ie kon­t­a­miniert wird. Somit ist eine Pro­duk­tion­ssicher­heit gegeben, die im Pumpen­bere­ich ihres­gle­ichen sucht.

Die Her­stel­lung der Puffer­lö­sun­gen im chro­matographis­chen Umfeld erfordert die genaue Ein­hal­tung von Fluss­men­gen der einzel­nen Pumpen­stränge. Die Vol­u­men­ströme wer­den mit hochge­nauen Masse­durch­flussmessern ermit­telt und über die Drehzahlregelung der Dosier­pumpen exakt auf den spez­i­fizierten Soll­w­erten geregelt. Zur Kon­trolle der Prozess­be­din­gun­gen wer­den zusät­zlich der pH-Wert und die Leit­fähigkeit online überwacht.

Die beschriebene Inline-Verdün­nungsan­lage ist nicht das erste Pro­jekt, das LEWA für den führen­den Liefer­an­ten für die weltweite Phar­ma- und Biotech-Indus­tri­ere­al­isiert hat. „Wir sind schon mehrere Jahre Part­ner von Bachem und haben unter­schiedliche Pumpen nach speziellen Kun­de­nan­forderun­gen geliefert “, sagt Pet­toru­to. So arbeit­en Chro­matografie-Anla­gen an den anderen Stan­dorten bere­its mit gle­ich­er bewährter Tech­nik: LEWA eco­dos-Pumpen im hygien­ic-Design. Für Anwen­dun­gen im klas­sis­chen Pharmabere­ich mit höheren Druck­stufen kamen LEWA ecoflow-Mod­elle zur Anwendung.