Der drei­di­men­sio­na­le Druck (3D-Druck) offen­bart sein Poten­zi­al in der Phar­ma­in­dus­trie und lässt per­so­na­li­sier­te Medi­zin Wirk­lich­keit wer­den. Die addi­ti­ve Fer­ti­gung ist in der Lage, schnell, fle­xi­bel und wirt­schaft­lich pati­en­ten­spe­zi­fi­sche Medi­ka­men­te in genau fest­ge­leg­ter Men­ge und mit maß­ge­schnei­der­ten Eigen­schaf­ten hin­sicht­lich For­mu­lie­rung, Dosie­rung und Geo­me­trie her­zu­stel­len. Um dabei die stren­gen regu­la­to­ri­schen Anfor­de­run­gen zu erfül­len, muss die phar­ma­zeu­ti­sche Indus­trie zuver­läs­si­ge Stra­te­gi­en für Qua­li­ty by Design (QbD) eta­blie­ren und Pro­cess Ana­ly­ti­cal Tech­no­lo­gy (PAT) anwen­den.

Der 3D-Druck ist ein Mei­len­stein in der Arz­nei­mit­tel­her­stel­lung, indem er es ermög­licht, Medi­ka­men­te – meist in fes­ter Dar­rei­chungs­form zum Ein­neh­men – mit ver­tret­ba­ren Pro­duk­ti­ons­kos­ten voll­stän­dig zu indi­vi­dua­li­sie­ren. Auf die­se Wei­se kön­nen Pati­en­ten mit prä­zi­ser ein­ge­stell­ten Dosie­run­gen und Wirk­stoff­kom­bi­na­tio­nen behan­delt wer­den, die exakt ihren Bedürf­nis­sen ent­spre­chen. Außer­dem kann die Phar­ma­in­dus­trie mit die­ser Tech­no­lo­gie Arz­nei­mit­tel mit kom­ple­xen bio-funk­tio­na­len Struk­tu­ren ent­wi­ckeln, die mit tra­di­tio­nel­len Her­stel­lungs­ver­fah­ren nicht pro­du­zier­bar sind.

Die Ver­fah­ren zum 3D-Druck von Tablet­ten, so genann­ten „Print­lets“, ent­spre­chen den kon­ven­tio­nel­len Ver­fah­ren der addi­ti­ven Fer­ti­gung wie der Schmelz­schich­tung (Fused Depo­si­ti­on Model­ling, FDM). In den ent­spre­chen­den Sys­te­men ent­steht das Pro­dukt in der Regel, indem exakt bemes­se­ne Mate­ri­al­men­gen Schicht für Schicht auf­ge­tra­gen wer­den und dar­aus ein drei­di­men­sio­na­ler Kör­per ent­steht. Repro­du­zier­bar­keit ist daher ein essen­zi­el­les Kri­te­ri­um der addi­ti­ven Fer­ti­gung, die ohne kon­ven­tio­nel­le Ver­fah­ren wie Mah­len, Gra­nu­lie­ren oder Pres­sen aus­kommt.

Für das FDM-Ver­fah­ren wird statt­des­sen zunächst ein vir­tu­el­les 3D-Modell des Arz­nei­mit­tel­pro­dukts erstellt. Anschlie­ßend wer­den die Para­me­ter für das Druck­ver­fah­ren bestimmt, u. a. Schicht­di­cke, Düsen­durch­mes­ser, Unter­la­ge, Extru­der­tem­pe­ra­tur, Druck- und Extrusi­ons­ge­schwin­dig­keit. Jetzt kann der 3D-Dru­cker die Model­le lesen und die Befeh­le abar­bei­ten, um das End­pro­dukt her­zu­stel­len.

Die­se Her­stel­lung per­so­na­li­sier­ter Medi­ka­men­te mit spe­zi­fi­schen Wir­kungs­wei­sen ver­langt daher eine genaue Kennt­nis der ver­schie­de­nen 3D-Druck­ver­fah­ren und deren Ein­fluss auf die end­gül­ti­gen Arz­nei­mit­tel­ei­gen­schaf­ten. Nur so las­sen sich alle rele­van­ten Mecha­nis­men pla­nen, steu­ern und fein­ab­stim­men.

QbD als Voraussetzung für die Präzisionsmedizin

Pro­zess­kennt­nis und -über­wa­chung, wie sie für die addi­ti­ve Her­stel­lung von Arz­nei­mit­teln typisch sind, bil­den auch die Grund­la­ge von Qua­li­ty by Design (QbD). Die­ses Modell beschreibt die Len­kung der Qua­li­tät eines Pro­dukts bereits in den frü­hes­ten Pha­sen des Pro­zess­de­signs – die Steue­rung kri­ti­scher Pro­zess­pa­ra­me­ter (Cri­ti­cal Pro­cess Para­me­ters, CPPs) an jedem Punkt der Pro­duk­ti­ons­li­nie, um die kri­ti­schen Qua­li­täts­at­tri­bu­te (Cri­ti­cal Qua­li­ty Attri­bu­tes, CQAs) des Medi­ka­ments zu beein­flus­sen. Auf die­se Wei­se kann der Her­stel­ler sicher sein, dass das End­pro­dukt der jewei­li­gen phar­ma­zeu­ti­schen Spe­zi­fi­ka­ti­on ent­spricht und die gesetz­li­chen Anfor­de­run­gen erfüllt.

Auch wenn sich die Pro­zes­se für den 3D-Druck von Tablet­ten deut­lich von denen für her­kömm­li­che Prä­pa­ra­te unter­schei­den, bleibt die pro­zess­ana­ly­ti­sche Tech­no­lo­gie (PAT) zur Unter­stüt­zung des QbD-Kon­zep­tes das­sel­be. Kon­kret kön­nen mul­ti­va­ria­te, zer­stö­rungs­freie Ana­ly­sen wie Farb­mes­sung, che­mi­sche hyper­spek­tra­le Bild­ge­bung, Infra­rot-, Nahin­fra­rot- und Raman-Spek­tro­sko­pie als Echt­zeit-Inli­ne-Qua­li­täts­kon­troll­werk­zeu­ge in das Druck­sys­tem inte­griert wer­den. Auf die­se Wei­se kön­nen Arz­nei­mit­tel­her­stel­ler ihre CQAs über­wa­chen und die CPPs gege­be­nen­falls anpas­sen.

Um den 3D-Druck effi­zi­ent zu über­wa­chen und exakt per­so­na­li­sier­te Medi­ka­men­te zu pro­du­zie­ren, muss ein Sys­tem vor­han­den sein, dass Ana­ly­se- und Pro­zess­da­ten erfas­sen, aus­wer­ten und spei­chern kann. Auf die­ser Grund­la­ge las­sen sich Model­le erstel­len und vali­die­ren, Vor­her­sa­gen gene­rie­ren und Feed­back an das 3D-Druck­sys­tem zurück­mel­den. Für den Her­stel­ler bedeu­tet das kla­re, pra­xis­re­le­van­te Erkennt­nis­se.

Was hier­für benö­tigt wird, ist ein Werk­zeug für PAT-Wis­sens­ma­nage­ment, so wie die markt­füh­ren­de Lösung syn­TQ von Opti­mal. Über die Hälf­te der zehn größ­ten inter­na­tio­na­len Phar­ma­her­stel­ler nut­zen das Sys­tem bereits, denn es stellt eine regu­la­to­risch kon­for­me, benut­zer­freund­li­che Platt­form dar, die erken­nen lässt, wann sich ein Pro­zess aus sei­nem opti­ma­len Betriebs­fens­ter bewegt, und die Kor­rek­tur der ent­spre­chen­den CPPs in Echt­zeit im lau­fen­den Pro­zess vor­nimmt.

Durchbruch im 3D-Druck von Medikamenten

PAT ist die Grund­vor­aus­set­zung für einen Quan­ten­sprung im 3D-Druck von Phar­ma­zeu­ti­ka. Vor allem beschränkt sich die­se Tech­no­lo­gie nicht auf die Char­gen­her­stel­lung, son­dern eig­net sich glei­cher­ma­ßen für die kon­ti­nu­ier­li­che addi­ti­ve Fer­ti­gung, auch wenn sich die­se noch in der Ent­wick­lungs­pha­se befin­det. Durch die kon­ti­nu­ier­li­che Pro­duk­ti­on kann der 3D-Druck die Pro­duk­ti­ons­zei­ten und -kos­ten noch wei­ter redu­zie­ren, indem er die Echt­zeit­frei­ga­be von zulas­sungs­kon­for­men Medi­ka­men­ten ermög­licht.

Für die Umstel­lung vom Char­gen- auf den kon­ti­nu­ier­li­chen Druck muss eine zuver­läs­si­ge und robus­te PAT-Lösung für das gesam­te Sys­tem instal­liert wer­den, um die CQAs jedes ein­zel­nen per­so­na­li­sier­ten Medi­ka­ments lücken­los zu über­wa­chen. Eine Fol­ge der kon­ti­nu­ier­li­chen Fer­ti­gung ist eine noch grö­ße­re Men­ge an anfal­len­den Pro­zess­da­ten. PAT-Wis­sens­ma­nage­ment mit Platt­for­men wie syn­TQ gewinnt hier­durch noch mehr an Bedeu­tung.

In dem Maße, wie sich die Chan­cen, Vor­tei­le und Erfol­ge zei­gen, stößt die addi­ti­ve Her­stel­lung in der Phar­ma­in­dus­trie auf immer grö­ße­res Inter­es­se. Vor dem Hin­ter­grund ver­mehr­ter Auf­merk­sam­keit und vor­an­schrei­ten­der Tech­no­lo­gie, ins­be­son­de­re im Hin­blick auf kon­ti­nu­ier­li­che Pro­zes­se, wird sich der 3D-Druck in der Phar­ma­pro­duk­ti­on wei­ter durch­set­zen. Das­sel­be gilt auch für PAT, die sich bereits zu einem neu­en Indus­trie­stan­dard ent­wi­ckelt und als wich­tigs­tes Instru­ment sicher­stellt, dass per­so­na­li­sier­te Arz­nei­mit­tel ihre beson­de­ren phar­ma­zeu­ti­schen und regu­la­to­ri­schen Anfor­de­run­gen erfül­len. Mit dem pra­xis­be­währ­ten Soft­ware­werk­zeug syn­TQ für PAT-Wis­sens­ma­nage­ment steht Phar­ma­her­stel­lern eine soli­de, nach Bedarf kon­fi­gu­rier­ba­re Lösung für den Auf­bau ihrer neu­en Pro­duk­ti­ons­pro­zes­se zur Ver­fü­gung.

Autor: Mar­tin Gads­by, Direc­tor, Opti­mal Indus­tri­al Tech­no­lo­gies