3D-Druck für zeitgesteuerte Wirkstofffreisetzung

Mit ein­er Kom­bi­na­tion aus fortschrit­tlichen Berech­nungsmeth­o­d­en und 3D-Druck wer­den Objek­te hergestellt, die sich in Flüs­sigkeit­en auf eine bes­timmte Weise auflösen. Eine Gruppe von Infor­matik­ern des Max-Planck-Insti­tuts für Infor­matik in Saar­brück­en und der Uni­ver­si­ty of Cal­i­for­nia in Davis hat ein Ver­fahren entwick­elt, bei dem allein die Form des Objek­ts für eine zeit­ges­teuerte Wirk­stoff­freiset­zung auss­chlaggebend ist.

Die Steuerung des Arzneimit­tel­spiegels im Patien­ten ist ein wichtiger Bestandteil der Medika­tion. Bei der intra­venösen Infu­sion wird die Konzen­tra­tion im Blut durch die Tropfgeschwindigkeit mul­ti­pliziert mit dem Anteil des Arzneimit­tels in der Infu­sion­slö­sung bes­timmt. Ein kon­stan­ter Wirk­stoff­spiegel kann zum Beispiel erre­icht wer­den, indem zunächst eine hohe Dosis verabre­icht wird und diese dann durch kleinere Dosen aufrechter­hal­ten wird. Bei der oralen Verabre­ichung ist dieses Regime allerd­ings schwieriger zu gewährleis­ten. Eine Idee wäre die Ver­wen­dung von Mul­ti­kom­po­nen­ten- und Mul­ti­ma­te­ri­al­struk­turen mit unter­schiedlichen Wirk­stof­fkonzen­tra­tio­nen an ver­schiede­nen Stellen, die nur schwierig herzustellen sind. Die Fortschritte im 3D-Druck und dessen Fähigkeit zur Her­stel­lung kom­plex­er For­men, ermöglichen als prak­tik­able Option ander­er­seits die Her­stel­lung von Freiform-Arzneimit­teln mit ein­er kon­stan­ten Verteilung der Bio­chemikalie im Träger­ma­te­r­i­al. Bei solchen Arzneimit­teln hängt die Freiset­zung auss­chließlich von der geometrischen Form ab, die leichter zu gewährleis­ten und zu kon­trol­lieren ist.

In dem von Dr. Vahid Babaei (MPI für Infor­matik) und Prof. Julian Panet­ta (UC Davis) geleit­eten Pro­jekt wer­den 3D-Objek­te hergestellt, die sich in ein­er gewün­scht­en Funk­tion der Zeit auflösen und so ihren Inhalt kon­trol­liert freiset­zen. Durch eine geschick­te Kom­bi­na­tion von math­e­ma­tis­ch­er Mod­el­lierung, exper­i­mentellem Auf­bau und 3D-Druck kann das Team 3D-For­men druck­en, die beim Auflösen eine zeitlich fest­gelegte Menge an Medika­menten abgeben. Auf diese Weise lassen sich bei der oralen Verabre­ichung vorbes­timmte Wirk­stof­fkonzen­tra­tio­nen einstellen.

Da nach der Ein­nahme im Ver­dau­ungstrakt keine äußere Bee­in­flus­sung mehr möglich ist, muss die gewün­schte zeitab­hängige Wirk­stoff­freiset­zung durch die Form (aktive Ober­fläche, die sich auflöst) des Probekör­pers erzeugt wer­den. Mit einigem Aufwand kann die zeitab­hängige Freiset­zung aus ein­er gegebe­nen geometrischen Form berech­net wer­den. Für eine Kugel beispiel­sweise ist sie streng pro­por­tion­al zur abnehmenden Kugelober­fläche.  Das Forscherteam propagiert eine, auf geometrisch­er Intu­ition beruhende, Vor­wärtssim­u­la­tion der­art, dass Objek­te schichtweise aufgelöst wer­den. Prak­tik­er sind jedoch meist daran inter­essiert, zunächst eine gewün­schte Freiset­zung zu definieren und dann eine Form zu find­en, die sich gemäß diesem Freiset­zung­spro­fil auflöst. Selb­st bei dieser effizien­ten Vor­wärtssim­u­la­tion ist das Reverse Engi­neer­ing zur Ermit­tlung der geeigneten drei­di­men­sion­alen Form für ein gewün­scht­es Arzneimit­tel­regime mit Schwierigkeit­en verbunden.

Hier kommt die Topolo­gieop­ti­mierung (TO) zum Ein­satz: Vor­wärtssim­u­la­tio­nen wer­den invertiert, um eine Form zu find­en, die eine bes­timmte Eigen­schaft aufweist. Ursprünglich für mech­a­nis­che Bauteile entwick­elt, hat die TO inzwis­chen ein bre­ites Anwen­dungsspek­trum gefun­den. Die Arbeits­gruppe schlägt eine inverse Design­strate­gie vor, um die Form aus dem Freiset­zungsver­hal­ten auf der Grund­lage der Topolo­gieop­ti­mierung zu find­en. Die Auflö­sung wird mit Hil­fe von Exper­i­menten vali­diert: Die gemesse­nen Freiset­zungskur­ven liegen nahe an den gewün­scht­en Werten.

Im Ver­such­sauf­bau wer­den die Objek­te mit einem Fil­a­ment-3D-Druck­er gedruckt. Die Auflö­sung der Objek­te wird dann mit einem Kam­erasys­tem aus­gew­ertet, tat­säch­lich gemessen und nicht nur durch ein math­e­ma­tis­ches Mod­ell berech­net. Zu diesem Zweck wird die optis­che Durch­läs­sigkeit des Lösungsmit­tels optisch erfasst. Im Gegen­satz zu üblichen Messver­fahren, bei denen die Wirk­stof­fkonzen­tra­tion direkt bes­timmt wird (zum Beispiel durch Titra­tion), ist diese Meth­ode schneller und ein­fach­er einzuricht­en. Optis­che Meth­o­d­en zur Mes­sung der Wirk­stoffdichte sind schon länger im Ein­satz: Beim Ein­mais­chen von Trauben zur Wein­her­stel­lung wird der Zuck­erge­halt (Öch­sle) des Trauben­saftes refrak­tometrisch bestimmt.

Die Meth­ode des inversen Designs kann auch die unter­schiedlichen Her­stell­barkeits­beschränkun­gen der ver­schiede­nen Fer­ti­gungssys­teme berück­sichti­gen. Sie kann beispiel­sweise so mod­i­fiziert wer­den, dass sie extrudier­bare For­men erzeugt und ein­er Massen­pro­duk­tion nicht im Wege ste­ht. Über die disku­tierte Anwen­dung in der Phar­mazie hin­aus sind damit auch die Her­stel­lung von Katalysatorkör­pern oder grobkörni­gen Düngemit­teln denkbar.