Aufreinigungstool zur Beseitigung von Engpässen bei der Herstellung virusbasierter Gentherapien

Das Spin-off-Pro­jekt “Con­tiVir” am Max-Planck-Insti­tut für Dynamik kom­plex­er tech­nis­ch­er Sys­teme in Magde­burg, hat in der Fachzeitschrift Human Gene Ther­a­py Ergeb­nisse veröf­fentlicht, in denen die Aufreini­gung des Ade­no-assozi­ierten Virus (AAV) mith­il­fe der mem­bran­basierten ster­ischen Auss­chluss­chro­matogra­phie (SXC) detail­liert beschrieben wird. Diese Tech­nolo­gie wurde von Dr.-Ing. Pavel Marichal-Gal­lar­do, Forschungs­gruppe Bio­prozesstech­nik, unter der Leitung von Prof. Dr.-Ing. Udo Reichl entwickelt.
Viren kön­nen als Vek­toren (Vehikel) für die Gen­ab­gabe ver­wen­det wer­den, um mehrere ange­borene oder erwor­bene Krankheit­en beim Men­schen zu behan­deln (Bild 1). Für eine effiziente Ther­a­pie wer­den sie jedoch in sehr großen Men­gen benötigt. Der Man­gel an Pro­duk­tion­ska­paz­itäten für die große Menge an Virus­par­tikeln, die für eine einzelne Behand­lung erforder­lich sind, ist ein bekan­nter Eng­pass, der von mehreren Branch­en­ex­perten und bio­phar­mazeutis­chen Unternehmen öffentlich geäußert wird.
Obwohl die Zulas­sung der ersten Zell- und Gen­ther­a­pi­en erst in den let­zten Jahren erfol­gt ist, stützt sich die indus­trielle Her­stel­lung dieser Pro­duk­te immer noch auf Tech­nolo­gien, die älter als 30 Jahre sind und häu­fig niedrige Pro­duk­taus­beuten und sog­ar das Risiko von Char­gen­fehlern aufweisen. Es ist davon auszuge­hen, dass die Zahl von Gen­ther­a­pi­en, die in den näch­sten Jahren zuge­lassen wer­den, wächst. Darüber hin­aus wird die Welt­bevölkerung immer größer und schw­er­wiegende Bedro­hun­gen für die öffentliche Gesund­heit wie COVID-19 wer­den die bio­phar­mazeutis­che Liefer­kette stark stören. Angesichts dieser Entwick­lun­gen sind sich Experten einig, dass die schrit­tweise Erhöhung der Pro­duk­tion­ska­paz­itäten mit aktuell ver­füg­baren Tech­nolo­gien nicht aus­re­icht, um die enorme Nach­frage nach Viren­her­stel­lung zu befriedi­gen. Neue, hochef­fiziente Tech­nolo­gien, die diese Prob­leme ange­hen, wer­den drin­gend benötigt.

Höhere Geschwindigkeiten und Ausbeute, Plug-and-Play- und Einwegbetrieb dank innovativer chromatographischer Trenntechnik

Dr. Julian Lopez, ver­ant­wortlich für die Geschäft­sen­twick­lung des Con­tiVir-Pro­jek­ts, beschreibt die Neuerun­gen: „Unsere SXC-Tech­nolo­gie weist viele der Eigen­schaften auf, die die Gen­ther­a­piein­dus­trie wün­scht, wenn sie neue Wege sucht, um aktuelle und zukün­ftige Her­aus­forderun­gen bei der Her­stel­lung von Virus­par­tikeln wirk­lich anzuge­hen, zum Beispiel höhere Geschwindigkeit­en, höhere Aus­beute sowie Plug-and-Play- und Ein­weg­be­trieb. SXC ist eine inno­v­a­tive chro­matographis­che Tren­ntech­nik (Steric Exclu­sion Chro­matog­ra­phy, SXC).

“Unsere Ergeb­nisse unter­stre­ichen die Viel­seit­igkeit von SXC als Plat­tformtech­nolo­gie für mehrere AAV-Vari­anten, unab­hängig von ihren Ober­fläch­eneigen­schaften, die möglicher­weise die Prozessen­twick­lung, das Scale-up und den Betrieb verkürzen und vere­in­fachen. In eini­gen Fällen kon­nten wir mit dem kle­in­sten SXC-Gerät eine Menge an AAV-Par­tikeln, die 20 gen­ther­a­peutis­chen Behand­lun­gen der Net­zhaut entspricht, in weniger als ein­er Stunde aus ein­er Zell­frak­tion gewin­nen. In vie­len Laboren wird diese häu­fig ver­wor­fen, weil sie nicht in der Lage sind, größere Men­gen zu ver­ar­beit­en. Mit SXC muss dieses Mate­r­i­al nicht ver­schwen­det wer­den. Wir haben auch einen zehn­mal schnelleren Prozess im Ver­gle­ich zu anderen derzeit ver­wen­de­ten Aufreini­gungsmeth­o­d­en beobachtet.“
— Dr. Pavel Marichal-Gallardo

Prof. Grimm und Dr. Kath­leen Börn­er, gle­ich­berechtigte Erstau­torin dieser Studie und lei­t­ende Wis­senschaft­lerin bei Prof. Dr. med. Hans-Georg Kräus­slich am Uni­ver­sität­sklinikum Hei­del­berg, fügen hinzu: “Wir freuen uns beson­ders, dass diese neue Tech­nolo­gie sowohl mit häu­fig ver­wen­de­ten AAV-Wild­typen als auch mit syn­thetis­chen Design­er-AAV-Kap­sid­vari­anten kom­pat­i­bel ist. Diese wer­den von uns und unseren Kol­le­gen ständig weit­er­en­twick­elt. SXC ist für die Ver­füg­barkeit uni­verseller und skalier­bar­er Aufreini­gungswerkzeuge und deren erfol­gre­iche Anwen­dung in der Gen­ther­a­pie beim Men­schen von entschei­den­der Bedeutung.”
Gegen­wär­tig wird die mem­bran­basierte SXC-Tech­nolo­gie von mehreren Part­nern aus der Indus­trie getestet, die von Con­tiVir opti­mierte Pro­to­typen im Labor­maßstab erhal­ten haben. Sie ähneln denen, die in der kür­zlich veröf­fentlicht­en Arbeit in Human Gene Ther­a­py zur Aufreini­gung von AAV-Par­tikeln ver­wen­det wur­den (Bild 2).
Julian Lopez erk­lärt weit­er: „In den let­zten Monat­en kon­nten wir ein ver­stärk­tes Inter­esse an unser­er SXC-Tech­nolo­gie fest­stellen. Wir haben jet­zt zwei SXC-Pro­to­typen in unserem Forschungsport­fo­lio (Bild 3), damit unsere Part­ner uns Feed­back geben kön­nen, um das Pro­dukt so zu verbessern, dass es ihren Anforderun­gen und Erwartun­gen entspricht. Wir beab­sichti­gen, in den näch­sten Monat­en mehrere SXC-Mod­elle zu haben, die für die Her­stel­lung von klin­is­chem Mate­r­i­al geeignet sind – ein Schlüs­selmerk­mal, das von immer mehr Part­nern gefordert wurde.“
Die Forschung von Con­tiVir wird von der Europäis­chen Union und der Bun­desregierung im Rah­men des EXIST Forschungstrans­fer-Pro­gramms finanziert. Die Labor­ein­rich­tun­gen von Con­tiVir befind­en sich am Lehrstuhl für Biover­fahren­stech­nik an der Otto-von-Guer­icke-Uni­ver­sität Magdeburg.