Schlüssel zum Ausschalten von Krebszellen

Indem der Chemik­er Dr. Christoph Selg fast täglich zwis­chen zwei unter­schiedlichen Laboren an der Uni­ver­sität Leipzig pen­delte, verknüpfte er auf diese Weise auch zwei Wis­senschafts­diszi­plinen. Indem er und seine Kol­legin­nen und Kol­le­gen die Phar­mazie und die Anor­gan­is­che Chemie zusam­men­bracht­en, ist es ihnen gelun­gen, eine Gruppe vielver­sprechen­der poten­tieller Wirk­stoffe für die Kreb­s­ther­a­pie zu entwick­eln: die soge­nan­nten „Bori­nos­tats“.
Zahlre­iche Kreb­s­ther­a­peu­ti­ka beruhen auf der geziel­ten Bekämp­fung kranken Gewebes, ohne dabei gesun­des Gewebe in Mitlei­den­schaft zu ziehen. Eine pro­bate Meth­ode, um zwis­chen Gut und Böse zu unter­schei­den, ist die gezielte Block­ade von Enzy­men, die in Kreb­szellen über­mäßig stark pro­duziert wer­den. Der Stof­fwech­sel der Zelle wird dadurch so sehr gestört, dass der kon­trol­lierte Zell­tod ein­geleit­et wird und die Kreb­szelle schließlich abstirbt, wohinge­gen gesunde Zellen weit­ge­hend unbe­hel­ligt bleiben.
Eine Enzym­fam­i­lie, die die Wis­senschaft­lerin­nen und Wis­senschaftler gezielt block­ieren kön­nen möcht­en, ist die der 18 His­ton­deacety­lasen (HDACs), denn sie spielt bei eini­gen Kreb­serkrankun­gen, aber auch bei HIV, Entzün­dungs- und Immunerkrankun­gen, sowie bei neu­rode­gen­er­a­tiv­en und par­a­sitären Erkrankun­gen eine zen­trale Rolle. Die Forscherin­nen und Forsch­er arbeit­en daran, nach dem Schlüs­sel-Schloss-Prinzip Wirk­stoffe zu entwick­eln, die exk­lu­siv die Enzym­tasche des gewün­scht­en Enzyms block­ieren, ohne aber die Funk­tio­nen ander­er Enzyme zu beein­trächti­gen. Die gesucht­en „Schlüs­sel“ funk­tion­ieren als soge­nan­nte Inhibitoren und wer­den im Fall der His­ton­deacety­lasen als HDACi bezeichnet.

Ziel: Anorganische Bausteine in die Entwicklung der Wirkstoffe integrieren

Am Insti­tut für Phar­mazie der Uni­ver­sität Leipzig forschte die Arbeits­gruppe um Prof. Dr. Finn K. Hansen (bis Som­mer 2020 Junior­pro­fes­sor für Phar­mazeutis­che und Medi­zinis­che Chemie an der Uni­ver­sität Leipzig; seit Kurzem Pro­fes­sor für Phar­mazeutis­che Chemie an der Uni­ver­sität Bonn) seit eini­gen Jahren an solchen HDACi. Üblicher­weise greifen Forscherin­nen und Forsch­er dabei auf die haupt­säch­lich Kohlen­stoff-basierten Syn­the­se­bausteine der Organ­is­chen Chemie zurück. Das Prob­lem: Die Auswahl an möglichen Bausteinen ist begren­zt. Um die Bib­lio­thek zu erweit­ern, schloss sich Hansens Gruppe deshalb mit der Arbeits­gruppe von Prof. Dr. Dr. h.c. Eva­marie Hey-Hawkins am Insti­tut für Anor­gan­is­che Chemie zusam­men, die das Knowhow und die Infra­struk­tur zur Ver­fü­gung stellte, um nun auch anor­gan­is­che Bor-basierte Bausteine in die Entwick­lung von HDACi zu integrieren.

„Bor-Verbindun­gen sind oft sehr luft- und wasserempfind­lich, deshalb mussten die Syn­the­sen der anor­gan­is­chen Bausteine unter ein­er Schutz­gas-Atmo­sphäre in speziellen Appa­ra­turen durchge­führt wer­den. Die Labore der Hey-Hawkins-Gruppe sind auf diese soge­nan­nte Schlenk-Tech­nik spezial­isiert. Sich­er ver­packt wur­den die Verbindun­gen dann zur Syn­these der fer­ti­gen Wirk­stoffe ins Insti­tut für Wirk­stof­fen­twick­lung (IWE) transportiert.“
— Dr. Christoph Selg

Das Ergeb­nis: Die neuen Wirk­stoff-Moleküle bestanden nun zur einen Hälfte aus herkömm­lichen organ­is­chen HDACi-Wirk­stof­fgerüsten und zur anderen Hälfte aus anor­gan­is­chen Bor-Clus­tern (Carbo­ra­nen). Die Leipziger Forscherin­nen und Forsch­er tauften sie „Bori­nos­tats“.

Wirksam und präzise steuerbar

In umfan­gre­ichen in-vit­ro-Tests am Insti­tut für Wirk­stof­fen­twick­lung der Uni­ver­sität Leipzig, am Phar­mazeutis­chen Insti­tut der Uni­ver­sität Bonn und an der Klinik für Kinder-Onkolo­gie, ‑Häma­tolo­gie und Klin­is­che Immunolo­gie des Uni­ver­sität­sklinikums Düs­sel­dorf stellte sich her­aus, dass die neuen Verbindun­gen nicht nur sehr wirk­sam waren, son­dern sich auch beson­ders präzise auf das Enzym His­ton­deacety­lase 6 steuern ließen, das bei der Behand­lung von Krebs beson­ders rel­e­vant ist.
„Mit diesem neuen Konzept ste­hen nun ‚Schlüs­sel und Gen­er­alschlüs­sel‘ für HDACs zur Ver­fü­gung. Unsere ‚Bori­nos­tats‘ stellen ein vielver­sprechen­des Fun­da­ment für weit­ere anor­gan­isch-phar­mazeutis­che koop­er­a­tive Forschungsan­sätze dar“, so Selg. Die Ergeb­nisse zu den neuen Wirk­stof­fen wur­den kür­zlich in der renom­mierten Fachzeitschrift Chem­i­cal Sci­ence publiziert.