Innovative Erkenntnisse zu Entstehung und Klassifizierung in Subtypen

Eine der tödlich­sten Tumorarten ist Bauch­spe­ichel­drüsenkrebs . Die Krankheit wird oft erst in lokal fort­geschrit­te­nen oder metas­tasierten Tumorsta­di­en ent­deckt, wenn ein chirur­gis­ch­er Ein­griff zu spät kommt. Forschende um Dr. Ivonne Regel vom LMU Klinikum in München kon­nten nun wichtige neue Erken­nt­nisse zu den Ursachen der Tumorentste­hung gewin­nen. Zudem gelang es ihnen, ver­schiedene Tumor­sub­typen, basierend auf Unter­schieden in ihren Stof­fwech­sel­pro­gram­men zu definieren. Gefördert von der Wil­helm Sander-Stiftung leis­ten sie damit einen bedeu­ten­den Beitrag für die Früherken­nung und für die indi­vid­u­al­isierte Medi­zin, um die Heilungschan­cen von Bauch­spe­ichel­drüsenkreb­spa­tien­ten zu verbessern.

Das duk­tale Ade­nokarzi­nom der Bauch­spe­ichel­drüse, auch Pankreaskarzi­nom genan­nt, ist eine rel­a­tiv sel­tene, jedoch beson­ders bösar­tige Erkrankung. Sie stellt die vierthäu­fig­ste Ursache für kreb­s­be­d­ingte Todes­fälle in der Europäis­chen Union dar und nur ca. 10 Prozent der Patien­ten über­leben die ersten fünf Jahre nach ihrer Diag­nose. Das liegt an dem aggres­siv­en Wach­s­tum und ein­er späten Diag­nose des Tumors. Bauch­spe­ichel­drüsenkrebs äußert sich oft erst dann, wenn bere­its andere Organe betrof­fen sind und Metas­tasen vor­liegen. Um die Heilungschance von Bauch­spe­ichel­drüsenkreb­spa­tien­ten zu verbessern, ist es von großer Dringlichkeit neue Bio­mark­er für die Früherken­nung zu find­en. Ein weit­er­er wesentlich­er Schritt beste­ht darin, Tumor-spez­i­fis­che Sig­nal­wege zu iden­ti­fizieren, die den aggres­siv­en Krankheitsver­lauf verur­sachen um damit neue Angriff­spunk­te für Ther­a­piean­sätze zu ermitteln.

TLR3/IRF3/IRF7-Signalweg entscheidend für die Pankreaskarzinomentwicklung

Die Entwick­lung eines Pankreaskarzi­noms ist ein dynamis­ch­er Prozess, der mit ein­er Gewebeschädi­gung und Entzün­dungsreak­tion in der Bauch­spe­ichel­drüse ein­herge­ht. Bei ein­er Bauch­spe­ichel­drüse­nentzün­dung (Pankreati­tis) besitzt das Organ einen Selb­s­theilungsmech­a­nis­mus. Nor­male Pankreaszellen kön­nen sich teilen um geschädigtes Gewebe zu erset­zen. Die Moleküle, die bei entzündlichen und gewebeschädi­gen­den Prozessen freige­set­zt wer­den, wer­den von Zell­rezep­toren erkan­nt und leit­en so Sig­nale weit­er, die das Zel­lüber­leben und die Zell­teilung fördern.

Dies kann jedoch bei Pankreaszellen zur Entar­tung der Zellen beitra­gen und die Entste­hung eines Pankreaskarzi­noms begün­sti­gen. Forschende unter der Leitung von Dr. Ivonne Regel kon­nten erst­ma­lig aufzeigen, dass der Sig­nal­weg bei Entzün­dungsreak­tio­nen nicht nur in Immun­zellen eine wichtige Rolle spielt, son­dern auch in Pankreaszellen von Vor­läufer­lä­sio­nen und Tumorzellen aktiv ist. Diese Aktivierung des Sig­nal­wegs hat eine wichtige Funk­tion bei der Pankreaskarzi­no­men­twick­lung. Genetisch-verän­derte Mäuse, die keinen funk­tions­fähi­gen Sig­nal­weg besitzen, kön­nen keine Pankreaskarzi­nome entwick­eln (siehe Abbil­dung). Eben­so wurde er in Pankreas­t­u­morzellen mit Hil­fe der Gen­schere CRISPR/Cas9 genetisch aus­geschal­tet. Diese genetisch mod­i­fizierten Tumorzellen wiesen ein deut­lich gerin­geres aggres­sives Ver­hal­ten in Zel­lkul­tur­ex­per­i­menten auf und zeigten auch im Tier­mod­ell eine stark ver­ringerte Metastasenbildung.

„Erst­ma­lig kon­nten wir bele­gen, dass ein aktiv­er Sig­nal­weg in den Pankreaszellen zur Entste­hung von Bauch­spe­ichel­drüsenkrebs beiträgt und auch die Bil­dung von Metas­tasen unterstützt.“

- Ivonne Regel

Das Team von Dr. Regel hat eine weit­ere span­nende Ent­deck­ung gemacht: In den Pankreas­t­u­morzellen reg­uliert der Sig­nal­weg über­raschen­der­weise nicht die bekan­nten Ziel­gene, stattdessen wurde ein Hin­weis auf epi­genetis­che Verän­derun­gen gefun­den. Dies sind reg­ulierende Mod­i­fika­tio­nen an der DNA und den Pack­ung­spro­teinen (His­tone), welche die Aktiv­ität von Genen bee­in­flussen. So deuten die aktuellen Forschungsergeb­nisse darauf hin, dass die Aktivierung des Sig­nal­wegs in den Tumorzellen dazu führt, dass spez­i­fis­che tumor­fördernde Gene in hohem Maße abge­le­sen werden.

Diese Gene reg­ulieren vor­rangig den Stof­fwech­sel der Tumorzellen. Dies ist ins­beson­dere von Bedeu­tung, da Stof­fwech­sel­pro­duk­te von Tumorzellen im Blut von Patien­ten zu find­en sind und als Bio­mark­er ver­wen­det wer­den kön­nen. „Meinem Team und mir ist es gelun­gen, ver­schiedene Sub­typen von Pankreaskarzi­nomen aus dem Blut von Kreb­spa­tien­ten zu iden­ti­fizieren, die auf Unter­schieden in ihren Stof­fwech­sel­pro­gram­men basieren“ so Dr. Regel. „In weit­eren Unter­suchun­gen wollen wir jet­zt her­aus­find­en, inwieweit die Entste­hung von Pankreaskarzi­nom-Sub­typen über den Sig­nal­weg reg­uliert wird.“