Wie stabil sind Medikamente?

Nichts auf der Welt ist von Ewig­keit, auch Medi­ka­men­te büßen mit der Zeit ihre Wir­kung ein. Zudem hat die Phar­ma­in­dus­trie erkannt, dass ein­zel­ne Kom­po­nen­ten einer Arz­nei durch­aus mit der han­dels­üb­li­chen Ver­pa­ckung che­misch in Wech­sel­wir­kung tre­ten kön­nen. Gän­gi­ge Sta­bi­li­täts­tests erwei­sen sich als zu wenig aus­sa­ge­kräf­tig. Das Leib­niz-Insti­tut für Kata­ly­se (LIKAT) in Ros­tock erhielt den Zuschlag für ein Pro­jekt, das che­mi­sche „Zer­set­zungs­pro­fi­le“ in Tablet­ten erkun­det und arbei­tet zukünf­tig an einem Vor­her­sa­ge­mo­dell für die Lang­zeit-Sta­bi­li­tät von Phar­ma­ka. Das Pro­jekt wird in den nächs­ten drei Jah­ren mit einem Volu­men von knapp einer Mil­lio­nen Euro von der Leib­niz-Gemein­schaft geför­dert.

Bis ein Medi­ka­ment den Weg zum Pati­en­ten fin­det, ist es in jah­re­lan­ger For­schung ent­wi­ckelt und auf Wir­kung und Neben­wir­kung genau­es­tens geprüft wor­den. Hat es alle Tests bestan­den, gelangt es als Tablet­te oder Gra­nu­lat in Blis­ter, Kap­seln, Dös­chen – und damit gewis­ser­ma­ßen in eine Black­box. Denn die Her­stel­ler geben zwar eine Halt­bar­keits­dau­er an, doch es ist nicht aus­ge­schlos­sen, dass die Ver­pa­ckung mit der Arz­nei oder Kom­po­nen­ten davon in Wech­sel­wir­kung tritt.

Harmlos, doch nicht unbedingt neutral

Ein Bei­spiel ist Lac­to­se, Milch­zu­cker, der im Medi­ka­ment oft als Füll­stoff dient. „Lac­to­se ver­hält sich kei­nes­wegs nur che­misch neu­tral in ihrem Umfeld“, sagt Dr. Nor­bert Hand­ler, Geschäfts­füh­rer der Phar­ma-Con­sul­ting­fir­ma RD&C in Wien, die Phar­ma­pro­du­zen­ten in Sachen Sta­bi­li­tät und Rein­heit von Wirk­stof­fen berät. Nun ist Milch­zu­cker ein harm­lo­ser Stoff, wie alle ande­ren Arz­nei-Kom­po­nen­ten auch – von der gewünsch­ten phar­ma­zeu­ti­schen Wir­kung ein­mal abge­se­hen. Den­noch inter­es­sie­ren sich Indus­trie und Zulas­sungs­be­hör­den zuneh­mend für die Fra­ge: Was geschieht mit einem Phar­ma­pro­dukt in der Ver­pa­ckung? Wie wir­ken sich etwa wech­seln­de Tem­pe­ra­tu­ren und Licht sowie die Lager­zeit auf sei­ne Sta­bi­li­tät aus?

Um das zu erkun­den, kann man die Medi­ka­men­ten­pa­ckung drei, vier Jah­re sozu­sa­gen auf die son­ni­ge Fens­ter­bank legen und immer mal nach­schau­en, was mit der Arz­nei pas­siert. Es gibt aller­dings einen ele­gan­te­ren Weg, und zwar die Zer­set­zungs­er­schei­nun­gen zu beschleu­ni­gen, um die ein­zel­nen Pha­sen gezielt unter­su­chen zu kön­nen. In der Che­mie gelingt das mit Kata­ly­sa­to­ren.

Modell für Zersetzungprofile

Die Grup­pe um Dr. Tors­ten Bewe­ries und Prof. Det­lef Hel­ler in Ros­tock staun­te nicht schlecht, als die Fir­ma RD&C sich mit die­sem Ansin­nen an das LIKAT, das Leib­niz-Insti­tut für Kata­ly­se, wand­te. RD&C ent­wi­ckel­te zunächst ein Grund­kon­zept, mit dem sich Zer­set­zungs­pro­fi­le von Arz­nei­mit­teln schnell und zuver­läs­sig abbil­den las­sen. Das LIKAT erforscht Kata­ly­sa­to­ren, mit denen sich unent­behr­li­che Din­ge für Indus­trie und All­tag umwelt­scho­nen­der als bis­her her­stel­len und auch völ­lig neue Wege, etwa der grü­nen Che­mie, beschrei­ten las­sen. „Uns mit der Kata­ly­se von Zer­falls­pro­zes­sen in Phar­ma­ka zu befas­sen, fühl­te sich zunächst selt­sam an“, sagt Tors­ten Bewe­ries. „Wir sind ja kei­ne Phar­ma­zeu­ten.“

Natür­lich reizt es den Che­mi­ker und sein Team ein Modell zu ent­wi­ckeln, mit dem sich künf­tig die Lang­zeit-Sta­bi­li­tät unter­schied­li­cher Sub­stan­zen vor­her­sa­gen lässt: „Das heißt, spon­ta­ne Pro­zes­se, die Jah­re brau­chen, auf viel­leicht eine hal­be Stun­de zu ver­kür­zen. Und dafür auch ent­spre­chen­de expe­ri­men­tel­le Tools für die Arz­nei­mit­tel­ent­wick­lung bereit­zu­stel­len.“ Und das Insti­tut ver­fügt, das wis­sen auch die Kol­le­gen von RD&C, über erst­klas­si­ge Exper­ti­sen.

Titandioxid und Photokatalyse

Es gibt übri­gens durch­aus Par­al­le­len zwi­schen der Phar­ma- und der Kata­ly­se­ent­wick­lung, sagt Tors­ten Bewe­ries. „Tablet­ten ent­hal­ten oft Titan­di­oxid als Matrix und Hilfs­stoff. Und das ver­wen­den wir häu­fig in Kata­ly­sa­to­ren.“ Wie die Lac­to­se ist Titan­di­oxid „an sich“ eine sta­bi­le Sub­stanz. Doch unter bestimm­ten Kon­stel­la­tio­nen kann es eben auch Nach­barn zu che­mi­schen Reak­tio­nen anre­gen.

Zudem gibt es am LIKAT u.a. in der Grup­pe um Prof. Dr. Jen­ni­fer Strunk rei­che Erfah­run­gen in der Pho­to­ka­ta­ly­se, einem ver­gleichs­wei­se neu­en Zweig der Kata­ly­se­for­schung. Im Che­mie­un­ter­richt lern­ten wir noch, dass man Wär­me zufüh­ren muss, damit Aus­gangs­stof­fe mit­ein­an­der reagie­ren. In Ros­tock gelingt es For­schern Reak­tio­nen pho­to­che­misch anzu­re­gen. „Wenn sich her­aus­stel­len soll­te, dass bestimm­te Phar­ma­pro­duk­te tat­säch­lich an Sta­bi­li­tät ver­lie­ren, dann wird das auch am Ein­fluss von Licht lie­gen“, ver­mu­tet Tors­ten Bewe­ries. Und am LIKAT weiß man bes­tens dar­über Bescheid, wel­che Sub­stan­zen, ja sogar ein­zel­ne Mole­kü­le, auf die unter­schied­li­chen Spek­tren von Strah­lung reagie­ren.

Blick auf die Ebene der Moleküle

Vor allem ist es reiz­voll für das LIKAT, sol­che Vor­gän­ge grund­sätz­lich zu erkun­den. So kann man zum Bei­spiel mit Hil­fe einer spe­zi­el­len Infra­rot­spek­tro­sko­pie bis in die mole­ku­la­re Ebe­ne hin­ab ver­fol­gen, wel­che funk­tio­nel­len Grup­pen des Wirk­stoffs mit den ande­ren Bestand­tei­len wech­sel­wir­ken und durch Medi­en ver­än­dert wer­den, also durch die Ver­pa­ckung, durch Licht oder Luft, die Was­ser und CO2 ent­hält.

Sol­che Ana­ly­se­me­tho­den sind in der orga­ni­schen Che­mie, wie sie in der Phar­ma­ent­wick­lung betrie­ben wird, gänz­lich unüb­lich. Inso­fern beschrei­tet die­ses Pro­jekt Neu­land. Es wird im Rah­men des Wett­be­werbs der Leib­niz-Gemein­schaft geför­dert. Für die „koope­ra­ti­ve Exzel­lenz“, wie von der För­de­richt­li­nie vor­ge­schrie­ben, hol­ten die Ros­to­cker neben drei wei­te­ren Grup­pen am LIKAT auch zwei exter­ne Part­ner mit ins Boot: Prof. Dr. Ulri­ke Holz­gra­be, eine Phar­ma­zeu­tin von der Uni­ver­si­tät Würz­burg, und Prof. Dr. Cars­ten Bolm (Orga­ni­sche Che­mie) von der RWTH Aachen. Das Pro­jekt läuft ab Janu­ar 2019 für drei Jah­re und wird mit knapp einer Mil­li­on Euro geför­dert. Ziel ist ein Vor­her­sa­ge­instru­ment, mit dem Her­stel­ler eine prä­zi­se Aus­sa­ge über die Lang­zeit-Sta­bi­li­tät ihrer Phar­ma­ka tref­fen kön­nen.