Komplexer Regelkreis schützt vor Krebs

Über Leben und Tod ein­er Zelle entschei­det das Anti-Tumor-Pro­tein p53: Erken­nt es Schä­den im Erbgut, treibt es die Zelle in den Selb­st­mord. Eine neue Forschungsar­beit an der Tech­nis­chen Uni­ver­sität München (TUM) zeigt, dass diese kör­pereigene Kreb­sab­wehr nur funk­tion­iert, wenn bes­timmte Pro­teine, die Chap­er­one, dies zulassen.

Eine Kreb­s­ther­a­pie ohne Neben­wirkun­gen, die gezielt nur Tumorzellen angreift – noch kön­nen Ärzte und Patien­ten davon nur träu­men. Dabei hat die Natur ein solch­es gezieltes Anti-Tumor-Pro­gramm längst erfun­den. Jede unser­er Zellen ist damit aus­ges­tat­tet: Wer­den gravierende Schä­den im Erbgut erkan­nt, zer­stört sich die Zelle selb­st und ver­hin­dert so das Wach­s­tum des Tumors. Ein Münch­n­er Forschung­steam hat jet­zt den kom­plex­en Regelungsmech­a­nis­mus, an dem ver­schiedene Pro­teine beteiligt sind, entschlüsselt.

„Dass es einen solchen Regelungsmech­a­nis­mus gibt, und dass dabei das Tumor­sup­pres­sor-Pro­tein p53 eine Schlüs­sel­rolle spielt, weiß man schon lange. Nicht bekan­nt war bish­er, welche Rolle moleku­lare Chap­er­one bei der Reg­u­la­tion der zel­lulären Maschiner­ie spie­len“, erk­lärt Prof. Johannes Buch­n­er, Inhab­er des Lehrstuhls für Biotech­nolo­gie an der TUM.

Blick in die molekulare Maschine

Diese Chap­er­one – der Name stammt aus dem Englis­chen und bedeutet „Anstands­dame“ – sind Pro­teine, die darüber wachen, dass sich andere Pro­teine richtig fal­ten und damit funk­tion­stüchtig sind. Im Labor kon­nten die Forscherin­nen und Forsch­er zeigen, dass zwei Grup­pen dieser Chap­er­on-Pro­teine, Hsp70, Hsp40 und Hsp90, die Funk­tion des Tumor­sup­pres­sor-Pro­teins p53 steuern, indem sie seine drei­di­men­sion­ale Struk­tur beeinflussen.

Im Reagen­z­glas beobachteten die Bio­chemik­er was passiert, wenn sie zu ein­er Lösung, die p53 enthält, die Chap­er­one Hsp40 und Hsp70 zugaben. p53 ver­lor dadurch seine Fähigkeit an DNA zu binden. Damit kam auch seine biol­o­gis­che Aktiv­ität zum Erliegen.

Ein Leuchten offenbart die Struktur

Doch was steckt dahin­ter? Um diese Frage beant­worten zu kön­nen, markierten die Wis­senschaft­lerin­nen und Wis­senschaftler p53 mit flu­o­reszieren­den Farb­stof­fen. Damit kon­nten sie die Struk­tur einzel­ner p53 Moleküle ver­messen. p53 alleine liegt gefal­tet vor, unter dem Ein­fluss von Hsp40 und Hsp70 wird es unter Energie­ver­brauch voll­ständig ent­fal­tet. Den gegen­teili­gen Effekt hat die Zugabe des Chap­er­ons Hsp90: Es über­führt das ent­fal­tete p53 wieder in die aktive, gefal­tete Form.

„Dieser enorme Ein­fluss der Chap­er­one hat uns über­rascht“, erin­nert sich Buch­n­er. „Die Zelle ver­fügt hier über einen äußerst kom­plex­en Regelmech­a­nis­mus, mit dem die Chap­er­one das Tumor­sup­pres­sor-Pro­tein in Schach hal­ten.“ Solange die moleku­laren Anstands­damen zur Ver­fü­gung ste­hen, ist p53 ent­fal­tet und biol­o­gisch inak­tiv. Gerät die Zelle aber unter Stress und die Chap­er­one müssen an anderen Orten für Ord­nung sor­gen, fal­tet sich p53, heftet sich an die DNA und löst, wenn nötig, den zel­lulären Selb­st­mord aus.

Laut Buch­n­er, kön­nte das Ver­ständ­nis dieses moleku­laren Zusam­men­spiels in Zukun­ft mit dazu beitra­gen, die Rolle der Pro­teine bess­er zu verstehen.