Komplexe Erkenntnisse zur Signalübertragung in Zellen

Eine hochkom­plexe Angele­gen­heit in Zellen ist die Sig­nalüber­tra­gung. So reg­uliert TGF‑ß viele Zell­funk­tio­nen während der Entwick­lung von Men­sch und Tier, aber auch im erwach­se­nen Organ­is­mus. Wie das im Detail funk­tion­iert, ist nur unvoll­ständig bekan­nt. Klar ist, dass sich aktiviertes TGF‑ß zunächst an Rezep­toren bindet, die sich an der Zel­lober­fläche befind­en. Die TGF-ß-Rezep­toren wiederum aktivieren in der Zelle ein Pro­tein namens SMAD3. Dieses lagert sich dann mit SMAD4 zusam­men und wan­dert gemein­sam mit ihm in den Zel­lk­ern. Dort bee­in­flussen die SMAD-Pro­teine, in welchem Aus­maß Gene angeschal­tet und in Pro­teine und andere Gen­pro­duk­te über­set­zt werden.

Forschende der Goethe-Uni­ver­sität Frank­furt, der Uni­ver­sität Hei­del­berg, des Deutschen Kreb­s­forschungszen­trums sowie der Uni­ver­sität­skliniken Hei­del­berg und Jena haben nun her­aus­ge­fun­den, wie der Von-Hip­pel-Tumor­sup­pres­sor (pVHL) in diesen Sig­nal­weg ein­greift. Tumor­sup­pres­soren sind Pro­teine, deren Defekt oder Man­gel in einem vielzel­li­gen Organ­is­mus mit einem hohen Risiko ein­herge­ht, dass Zellen zu Tumorzellen entarten. Die Wis­senschaftler bericht­en im „Jour­nal of Cell Biol­o­gy“ über den erst­ma­li­gen Nach­weis, dass pVHL das SMAD3-Pro­tein abbaut. Dies geschieht bere­its, bevor sich SMAD3 und SMAD4 verbinden. pVHL hemmt somit die Sig­nalkette, die von aktiviertem TGF‑ß aus­ge­ht. „Diesen Nach­weis kon­nten wir sowohl in Kul­turen men­schlich­er Zellen als auch an Tau­fliegen der Gat­tung Drosophi­la erbrin­gen“, sagt Let­z­tau­tor Dr. Xin­lai Cheng. „Das spricht dafür, dass pVHL schon sehr früh in der Evo­lu­tion die reg­ulierende Funk­tion über­nom­men hat, die wir nun aufgedeckt haben.“

Xin­lai Cheng ist seit 2019 Leit­er ein­er Nach­wuchs­gruppe am Buch­mann Insti­tut für Moleku­lare Lebenswis­senschaften der Goethe-Uni­ver­sität. Begonnen hat­te er die Unter­suchun­gen am Insti­tut für Phar­mazie und Moleku­lare Biotech­nolo­gie der Uni­ver­sität Hei­del­berg. Sein Men­tor Prof. Ste­fan Wölfl erläuterte eine wichtige Erken­nt­nis, die sich aus dem gefun­de­nen Zusam­men­hang zwis­chen pVHL und dem TGF-ß-Sig­nal­weg ergibt:

„pVHL ist bekan­nter­maßen daran beteiligt, wie Zellen Sauer­stoff gle­ich­sam fühlen und auf dessen unter­schiedliche Ver­füg­barkeit reagieren. Somit bee­in­flusst die Ver­sorgung von Zellen mit Sauer­stoff auch die TGF‑ß Signalübertragung.“

- Prof. Ste­fan Wölfl

Die Ent­deck­ung der Forschen­den bietet neue Chan­cen für die Entwick­lung von Medika­menten gegen Krebs. „Kön­nte man beispiel­sweise mit einem Wirk­stoff die pVHL-Aktiv­ität gezielt reg­ulieren, so würde man darüber auch den TGF‑ß Sig­nal­weg bee­in­flussen, der wiederum eine große Rolle bei der Bil­dung von Tumoren und speziell von Metas­tasen spielt“, sagt Xin­lai Cheng. Tumorzellen kön­nen sich gut an ihre Umge­bung im Organ­is­mus und an unter­schiedliche Sauer­stof­fver­füg­barkeit­en anpassen. Dabei hil­ft ihnen, dass sie in ihrer zel­lulären Aktiv­ität sehr flex­i­bel sind. Diese Aktiv­ität wird unter anderem durch den TGF-ß-Sig­nal­weg reguliert.