Zerkleinerung von Tabletten

Die Bes­tim­mungen von Sub­stanzen in Tablet­ten nach dem Fer­ti­gung­sprozess gehört zu den Analy­sevorschriften nach dem deutschen und europäis­chen Arzneibuch. Diese umfassen eine Ana­lytik auf Qual­ität, Wirk­samkeit und Sicher­heit aller enthal­te­nen Wirk- und Hilfsstoffe.

Signifikante Zerkleinerung

Die Prozesss­chritte sind dabei in die Zerkleinerung, Dis­so­lu­tion und anschließende Ana­lytik gegliedert. In der Arzneibuch­an­a­lytik wer­den neben der direk­ten Titra­tion vor allem auch chro­matographis­che Meth­o­d­en wie Ionenchro­matogra­phie, HPLC und Gaschro­matogra­phie einge­set­zt. Als Voraus­set­zung für diese Tech­niken gilt, dass die Probe in flüs­siger und fil­tri­ert­er Form vor­liegt, bevor sie auf die Säule gegeben wer­den kann. Die Dis­so­lu­tion, also das Auflösen der Tablette, stellt sich bei manchen Wirk­stof­fen als sehr schwierig her­aus. Daher ist es bei dem Zerkleinerung­sprozess extrem wichtig, die Korn­größe möglichst klein oder eine Sus­pen­sion durch eine Nass­mahlung zu erhal­ten, welche weit­er verdün­nt wer­den kann.

Klas­sis­che Meth­ode der Zerkleinerung mit der Mörser­müh­le bietet den Vorteil der scho­nen­den Zerkleinerung, d.h. die ther­mis­che Belas­tung der Probe wird sehr ger­ing gehal­ten. Diese Mahlung wird beson­ders bei sen­si­blen Ana­lyten ver­wen­det, um diese bei der Probe­nauf­bere­itung nicht zu zer­stören. Allerd­ings sind hier­bei der zu erre­ichen­den End­fein­heit Gren­zen geset­zt. Auch kann die anschließende Dis­so­lu­tion ein Prob­lem darstellen. Die inno­v­a­tive Art der Zerkleinerung mit der Plan­eten-Mikromüh­le Pul­verisette 7 pre­mi­um line erzielt inner­halb kürzester Zeit Korn­größen unter­halb des kri­tis­chen Bere­ich­es selb­st bei prob­lema­tis­chen Wirk­stof­fzusam­menset­zun­gen. Die Dis­so­lu­tion wird schon während des Nass­mahl­prozess­es ges­tartet, sodass die erhal­tene Sus­pen­sion sich unprob­lema­tisch für die anschließende Ana­lytik weit­er­verdün­nen lässt.

Einleitung

Die Her­stel­lung von Arzneimit­teln unter­liegt sehr stren­gen Richtlin­ien, und muss daher in Bezug auf Pro­duk­tqual­ität höch­sten Ansprüchen genü­gen. Bei der Pro­duk­tion der unter­schiedlichen Wirk- und Hil­f­sstoffe wird jed­er Prozesss­chritt präzise kon­trol­liert. Um eine fehler­freie Ana­lytik zu gewährleis­ten, muss die Fehler­fortpflanzung direkt im ersten Schritt der Prozess­kette unter­bun­den wer­den. Der erste Schritt ist dabei immer die Probe­nauf­bere­itung. Bei der Tablet­te­n­an­a­lytik ist es konkret die Zerkleinerung. Der weit­ere Erfolg der Analyse ist also direkt abhängig von der Wahl der Meth­ode und den einzustel­len­den Parametern.

Klassische vs. Innovative Methoden

Der Zerkleinerung­sprozess gehört zu den Grun­d­op­er­a­tio­nen in der Phar­mazie. Seid die Men­schen ihre ersten Phy­tophar­ma­ka selb­st pro­duziert haben, stell­ten sie fest, die Extrak­tion eines Wirk­stoffes ver­läuft in feineren Sub­stanzen immer opti­maler. Lösen beruht auf der Wech­sel­wirkung zwis­chen Sol­vent­teilchen und den Teilchen, die die Sub­stanz aufbauen.

Das Lösen find­et an der Ober­fläche der Sub­stanz statt. Je größer die Ober­fläche ein­er bes­timmten Menge ein­er Sub­stanz ist, desto schneller löst es sich auf. Damit kon­nte die Beziehung zwis­chen der Korn­größe, beispiel­sweise eines Pul­vers, und seinem Lösungsver­mö­gen in dem Sol­vent belegt wer­den. Math­e­ma­tisch lässt sich der Sachver­halt mit der Noyes-Whit­ney-Gle­ichung ausdrücken.

Klassische Zerkleinerung

Die klas­sis­che Meth­ode war früher die Zerkleinerung mit einem Hand­mörs­er. Heute erle­ichtert die automa­tis­che Mörser­müh­le diesen Prozesss­chritt erhe­blich. Die Ein­stel­lung unter­schiedlich­ster Para­me­ter macht es möglich, repro­duzier­bare Ergeb­nisse zu erzie­len. Dies ist bei einem Hand­mörs­er kaum möglich, da der Energieein­trag von Per­son zu Per­son schwankt, und nie kon­stant sein kann. Mit der ein­stell­baren sekun­den­ge­nauen Mahldauer lässt sich die Zerkleinerung beispiel­sweise mit der Mörser­müh­le Pul­verisette 2 leichter in die Vali­dierung inte­gri­eren. Durch die sehr scho­nende Mahlung wird nur ein geringer Tem­per­at­u­ranstieg induziert, und somit die Probe in ihrer Grund­struk­tur nicht verfälscht.

Innovative Zerkleinerung

Es sind jedoch Gren­zen in Bezug auf die zu erre­ichende Korn­größe geset­zt. Durch die gerin­geren Mahlen­ergien kön­nen nur Par­tikel mit ein­er Fein­heit von ca. 10 – 20 µm pro­duziert wer­den. Das Ende des Trock­en­mahl­prozess­es wird durch das Verkleben der Probe markiert. Hier­bei bewirken die Van der Waals Kräfte und die elek­tro­sta­tis­chen Wech­sel­wirkun­gen der kleinen Par­tikel die Agglom­er­a­tion der Probe. Der näch­ste Schritt um eine gerin­gere Par­tikel­größe zu erre­ichen ist die Zugabe von Flüs­sigkeit um mit der Nass­mahlung fortz­u­fahren. Nach ein­er bes­timmten Zeit wird sich bei diesem Prozess eine kon­stante Par­tikel­größe ein­stellen, denn die Par­tikel in der Sus­pen­sion wer­den vom Pis­till nicht mehr erre­icht und schwim­men an diesem vor­bei. Die inno­v­a­tive Meth­ode mit der Plan­eten-Mikromüh­le Pul­verisette 7 pre­mi­um line erlaubt es, bei der Beach­tung wichtiger Para­me­ter wie Flüs­sigkeits­menge, Mahlkugel­größe, sowie Mahldauer und Drehzahl, eine Zerkleinerung weit unter den Anforderungs­bere­ich der Par­tikel­größe für chro­matographis­che Meth­o­d­en durchzuführen.

Die Mahltechnologie im Detail

Bei ein­er Plan­eten-Kugelmüh­le wird die Probe in einen Bech­er zusam­men mit Mahlkugeln aufgegeben. Die Mahlbech­er sind auf der soge­nan­nten Son­nen­scheibe befes­tigt und drehen sich gegen­läu­fig um den Mit­telpunkt dieser Scheibe. Durch Schlag‑, Stoß- und Reib­wirkung der Kugeln wird die Probe effek­tiv zerklein­ert. Die max­i­mal mögliche Drehzahl für kon­ven­tionelle Plan­eten­mühlen ist lim­i­tiert und beträgt etwa 800 U/min. Der entschei­dende Unter­schied der pre­mi­um line zu ein­er herkömm­lichen Müh­le ist die Verspan­nung der Mahlbech­er. Statt sie auf der Son­nen­scheibe zu befes­ti­gen, wer­den die Bech­er hier in der Scheibe versenkt(Self-Lock-Technik).

Dies ermöglicht nun eine Max­imal­drehzahl in der pre­mi­um line von 1100 U/min und damit die Erhöhung der kinetis­chen Energie der Mahlkör­p­er um 150%. Die Mahldauer bis in den Nanome­ter­bere­ich verkürzt sich drastisch, bzw. macht die Mahlung von Nanopar­tikeln für bes­timmte Mate­ri­alien über­haupt erst möglich.

Die wichtigsten Parameter

Damit die Probe­nauf­bere­itung fehler­frei bleibt, gilt es einige Regeln zu beacht­en. Die Grobz­erkleinerung sollte immer zunächst im trock­e­nen Zus­tand durchge­führt wer­den. Erst im zweit­em Schritt, bei leichtem Verkleben des ent­stande­nen Pul­vers wird die Flüs­sigkeit, das Sol­vent hinzugegeben. Der Grund liegt in möglichen Schwim­m­ef­fek­ten der Proben­teile, was eine inho­mo­gene Probe zur Folge hätte. Des Weit­eren muss die Flüs­sigkeits­menge für die Nass­mahlung in Abhängigkeit des Stoffes gewählt wer­den. Die opti­male Zerkleinerung wird in flüs­sig-pastösen Sus­pen­sio­nen erreicht.

Die Probe in perfektem Zustand bearbeiten

Ist die Sus­pen­sion zu flüs­sig, schwim­men die Par­tikel an den Mahlw­erkzeu­gen, in dem Falle den Kugeln, vor­bei. Ist die Sus­pen­sion zu viskös, wer­den die Mahlw­erkzeuge in ihrer Energie abge­bremst. Die Flüs­sigkeits­menge muss im Ver­lauf des Mahl­prozess­es immer neu kor­rigiert wer­den, da immer mehr neue Ober­fläche entste­ht, welche benet­zt wer­den muss. Die kri­tis­che Tem­per­atur des Mahlgutes sollte nicht über­schrit­ten wer­den. Auch der Effekt der ver­stärk­ten Agglom­er­a­tion bei höheren Tem­per­a­turen muss beachtet werden.

Im weit­eren Fortschritt wer­den zum Erre­ichen ein­er kleineren End­fein­heit die Mahlkugeln gegen kleinere Kugeln stufen­weise aus­ge­tauscht. Dazu sollte der Zerkleinerungs­grad durch die Korn­größe­n­analyse über­prüft wer­den. Der Zerkleinerungs­grad Z ist eine Größe aus der chemis­chen und mech­a­nis­chen Ver­fahren­stech­nik und gibt eine Infor­ma­tion darüber, wie gut ein Zerkleinerungsvor­gang funk­tion­iert hat. Er ist definiert als Ver­hält­nis des Größtko­rn­durchmessers D im Auf­gabe­gut zum Größtko­rn­durchmess­er d im zerklein­erten Produkt.

Ein Zerkleinerungs­fak­tor von 1 bedeutet, dass keine Zerkleinerung stattge­fun­den hat. Wenn die größten Par­tikel nach der Zerkleinerung noch den hal­ben Durchmess­er haben, ist Z = 2. Je stärk­er zerklein­ert wird, desto größer wird n. Sollte sich also der Zerkleinerungs­grad bei sta­bil­er Tem­per­atur und exak­tem Sol­ventver­hält­nis im weit­eren Ver­lauf kaum ändern, so soll­ten die Mahlkugeln gegen die entsprechende Anzahl kleiner­er Kugeln aus­ge­tauscht werden.

Probenanalytik in der Praxis

Dieser Zerkleinerung­sprozess kann genutzt wer­den, um Antibi­oti­ka gemäß den Vorschriften nach U.S. Phar­ma­copeia und Euro­pean Phar­ma­copoeia auf ihre Qual­ität zu unter­suchen. Beispiele für solche Prä­parate sind Gen­tam­icin, Neomycin, Cefadrox­il oder Bethane­cholchlo­rid. Während der Her­stel­lung kön­nen anor­gan­is­che Verun­reini­gun­gen (beispiel­sweise Schw­er­met­alle) auftreten. Der Nach­weis dieser möglichen Verun­reini­gung ist ein weit­er­er Bestandteil der Analyse. Mit Hil­fe der Strip­ping-Voltam­me­trie kann das erfol­gre­ich zerklein­erte Prä­parat auf Met­al­lio­nen unter­sucht wer­den. Diese Ionen stam­men meist vom queck­sil­ber­haltigem Thiom­er­sal (oder Thimeros­al), welch­es als Kon­servierungsmit­tel für Phar­mazeu­ti­ka und Kos­meti­ka ver­wen­det wird. Der Schutz vor mikro­biellem Befall ist der Grund für die Ver­wen­dung. Anwen­dung find­et dieser Stoff in Augen‑, Nasen- und Ohren­tropfen, Tätowierungs­far­ben sowie Reini­gungs- und Auf­be­wahrungslö­sun­gen für Kon­tak­tlin­sen. Diese sen­si­blen Proben in ihrer kom­plex­en Zusam­menset­zung erfordern eine kor­rek­te Probe­nauf­bere­itung in einem Sys­tem, welch­es die Proben in einen opti­malen Zus­tand über­führt, ohne diese zu verfälschen.

Fazit

Die ras­ante Entwick­lung der Analysemeth­o­d­en in der phar­mazeutis­chen Tech­nolo­gie, erfordert immer neue Anpas­sun­gen der Zerkleinerung an die geforderten Para­me­ter. In mod­er­nen Ver­fahren ist meis­tens die kle­in­ste zu erre­ichende Korn­größe von Inter­esse. Daher wer­den die Zerkleinerungsmech­a­nis­men bis in den Nanobere­ich weit­er opti­miert, und der jew­eili­gen Proben­charak­ter­is­tik angepasst.

In den klas­sis­chen Ver­fahren, wie der Zerkleinerung mit einem Hand­mörs­er oder Mörser­müh­le, liegt das Augen­merk vielmehr auf der scho­nen­den Zerkleinerung. Biol­o­gis­che Proben, wie beispiel­sweise Kräuter oder Heilpflanzen, wür­den auf­grund der Wärmeen­twick­lung, welche als Neben­ef­fekt der hohen Energien bei der Nanom­ahlung auftritt, ihre phar­makol­o­gis­che Wirk­samkeit verlieren.
Die Mahltech­nolo­gien lassen sich also nicht nach ihrer Effizienz direkt beurteilen, son­dern muss gemäß der Auf­gaben­stel­lung und der Analyse aus­gewählt wer­den um opti­male Ergeb­nisse zu erzielen.
Wird die Pri­or­ität allerd­ings nur auf die Korn­größe gelegt, so hat sich gezeigt, dass die neusten Fortschritte in der Entwick­lung der Nanomühlen dazu geführt haben, dass in ein­er viel kürz­eren Mahldauer, eine Korn­größe von unter 0,1 µm erre­icht wer­den kann.