Die ora­le fes­te Dar­rei­chungs­form (Oral Solid Dosa­ge, OSD) ist nach wie vor die bevor­zug­te Art der Medi­ka­men­ten­ein­nah­me. Dem­entspre­chend haben die Her­stel­ler eine hohe Nach­fra­ge zu erfül­len. Um im Wett­be­werb bestehen zu kön­nen, müs­sen Tablet­ten, Kap­seln und Beu­tel in gro­ßem Maß­stab und kos­ten­güns­tig pro­du­ziert wer­den – bei gleich­blei­bend hoher Pro­dukt­qua­li­tät. Eine wich­ti­ge Ant­wort auf die­se Her­aus­for­de­run­gen sind Tech­no­lo­gi­en zur daten­ge­steu­er­ten Pro­zess­ana­ly­se (Pro­cess Ana­ly­ti­cal Tech­no­lo­gy, PAT).

Mar­tin Gads­by, Direc­tor von Opti­mal Indus­tri­al Tech­no­lo­gies, erläu­tert, wie OSD-Her­stel­ler mit PAT auf einem anspruchs­vol­len Markt bestehen und gedei­hen kön­nen.

Bei der Her­stel­lung von Medi­ka­men­ten ist es zunächst ein­mal wich­tig, dass sie the­ra­peu­tisch wirk­sam sind. Bei OSD ist die Wirk­sam­keit, neben der abso­lut kor­rek­ten Men­ge und Qua­li­tät des Arz­nei­stof­fes, auch durch Fak­to­ren wie Pro­dukt­sta­bi­li­tät und Arz­nei­mit­tel­ab­sorp­ti­on defi­niert. Die­se Eigen­schaf­ten wer­den durch die phy­si­ka­li­schen, che­mi­schen und bio­phar­ma­zeu­ti­schen Eigen­schaf­ten der akti­ven phar­ma­zeu­ti­schen Wirk- und Hilfs­stof­fe sowie durch die Gestal­tung und Her­stel­lung der spe­zi­fi­schen Dar­rei­chungs­form geprägt.

Die Phar­ma­in­dus­trie muss daher in der Lage sein, ihre Pro­dukt­ent­wick­lungs- und Pro­duk­ti­ons­pro­zes­se mit höchs­ter Prä­zi­si­on und Genau­ig­keit zu steu­ern. Nur so kann sie gewähr­leis­ten, dass alle die­se Para­me­ter inner­halb der Spe­zi­fi­ka­tio­nen lie­gen. Beson­ders wich­tig sind strengs­te Anfor­de­run­gen an die Pro­duk­ti­on und Qua­li­tät bei den immer wei­ter ver­brei­te­ten hoch­wirk­sa­men OSD-Medi­ka­men­ten, denn hier kön­nen bereits klei­ne Abwei­chun­gen das Pro­dukt stark ver­fäl­schen.

In der Pra­xis heißt das, dass die Her­stel­ler in der Lage sein müs­sen, Pro­zess­schwan­kun­gen und -abwei­chun­gen ein­zu­kal­ku­lie­ren und so zu hand­ha­ben, dass sie sich so wenig wie mög­lich auf die Qua­li­tät des End­pro­dukts aus­wir­ken. Das gilt für den gesam­ten Her­stel­lungs­pro­zess, ange­fan­gen bei den Roh­stof­fen über die Zwi­schen­pro­duk­te bis hin zum fer­ti­gen Arz­nei­mit­tel. Aus die­sem Grund müs­sen auch an meh­re­ren Sta­tio­nen der Her­stel­lung Tests durch­ge­führt wer­den, z. B. bei der Mate­ri­al­zu­fuhr, beim Mischen, Gra­nu­lie­ren, Ver­pres­sen und Über­zie­hen.

Weil hier­an zahl­rei­che Pro­zes­se betei­ligt sind, ver­län­gern die Off­line-Ana­ly­sen die Takt­ra­ten und den Arbeits­fort­schritt ganz erheb­lich. Schließ­lich muss die Pro­duk­ti­on jedes Mal ange­hal­ten wer­den, um Pro­ben zu neh­men und zu kon­trol­lie­ren, ob die kri­ti­schen Qua­li­täts­at­tri­bu­te (Cri­ti­cal Qua­li­ty Attri­bu­tes, CQAs) der Spe­zi­fi­ka­ti­on ent­spre­chen. Zudem kann die­se „Qua­li­täts­si­che­rung durch Kon­trol­le“ (Qua­li­ty by Tes­ting, QbT) eine gleich­blei­ben­de Pro­dukt­qua­li­tät nicht unein­ge­schränkt garan­tie­ren.

Um eine inhä­ren­te Pro­dukt­qua­li­tät her­zu­stel­len, muss ein Qua­li­ty-by-Design-Kon­zept (QbD) ein­ge­führt wer­den, das von PAT unter­stützt wird. Auf die­se Wei­se wer­den Pro­dukt­qua­li­tät und CQAs in Echt­zeit in der lau­fen­den Pro­duk­ti­on verifiziert.</p. >

Die Grund­la­ge von PAT ist eine wis­sen­schaft­li­che Her­an­ge­hens­wei­se, die Pro­zess­trans­pa­renz sowie eine qua­li­täts­ori­en­tier­te, auto­ma­ti­sche Rege­lung schafft und damit den Pro­zess kon­ti­nu­ier­lich ver­bes­sert. Die Her­stel­ler haben hier­mit die Mög­lich­keit, die kri­ti­schen Pro­zess­pa­ra­me­ter (Cri­ti­cal Pro­cess Para­me­ters, CPPs) an jedem Punkt der Pro­duk­ti­ons­li­nie anzu­pas­sen, um die CQAs des Medi­ka­ments zu beein­flus­sen und ein­wand­freie Qua­li­tät zu pro­du­zie­ren. Dar­über hin­aus kön­nen die effi­zi­enz­rau­ben­den End­pro­dukt­prü­fun­gen durch Echt­zeit­frei­ga­be (Real Time Release Tes­ting, RTRT) ersetzt wer­den.

In der Pra­xis kön­nen uni­va­ria­te und mul­ti­va­ria­te PAT-Instru­men­te eine Viel­zahl von CQAs über­wa­chen, u. a. Par­ti­kel­grö­ße, Mor­pho­lo­gie, Nach­weis­re­ak­tio­nen, Über­zugs­di­cke und sogar prä­dik­ti­ve Frei­set­zung. Wenn hier an irgend­ei­ner Stel­le kor­ri­giert wer­den muss, geht das direkt durch Nach­re­geln der ent­spre­chen­den CPPs im lau­fen­den Pro­zess.

Ohne Charge in die Zukunft

Durch PAT kön­nen die Her­stel­ler nicht nur eine gleich­blei­ben­de Pro­dukt­qua­li­tät, kür­ze­re Takt­ra­ten und eine kür­ze­re Pro­dukt­ein­füh­rungs­zeit errei­chen. Sie kön­nen auch erheb­li­che Kos­ten ein­spa­ren, weil sie wesent­lich weni­ger Abfall und nicht spe­zi­fi­ka­ti­ons­kon­for­me Ware pro­du­zie­ren. Durch QbT wird letz­te­res in der Regel viel zu spät im Pro­zess erkannt. Dem­entspre­chend sinkt der Ener­gie­ver­brauch, Anla­gen­leis­tung und Pro­duk­ti­vi­tät stei­gen, und die Kos­ten für die Qua­li­täts­prü­fung gehen zurück.

Mit all die­sen Vor­tei­len kann PAT in der Fer­ti­gung schon die tra­di­tio­nel­le Char­gen­ver­ar­bei­tung ganz wesent­lich ver­bes­sern. Voll zum Tra­gen kom­men PAT-Lösun­gen jedoch erst in der kon­ti­nu­ier­li­chen Ver­ar­bei­tung. Weil sie Qua­li­täts­prü­fun­gen im lau­fen­den Pro­zess und in Echt­zeit unter­stützt, ist PAT gar die Schlüs­sel­tech­no­lo­gie für die Umstel­lung auf kon­ti­nu­ier­li­che Her­stel­lung. Auf die­se Wei­se kann die Her­stell­dau­er vom Roh­stoff­ein­satz bis zum fer­ti­gen Pro­dukt dras­tisch redu­ziert wer­den, d. h. von Wochen auf Stun­den. Somit kön­nen Tablet­ten­her­stel­ler ihre Pro­duk­ti­ons­zei­ten und -kos­ten noch wei­ter sen­ken und dabei die Pro­dukt­qua­li­tät zuver­läs­si­ger gewähr­leis­ten.

Organisation ist alles

Erfolg mit PAT-basier­tem QbD ver­langt Orga­ni­sa­ti­on und Ein­satz. In der Pra­xis wer­den gro­ße Men­gen an Daten gene­riert, die der Über­wa­chung der CQAs und CPPs der ein­zel­nen Her­stel­lungs­pro­zes­se und Char­gen die­nen. Hier­für benö­ti­gen die Her­stel­ler ein effi­zi­en­tes Werk­zeug, das die Daten ver­ar­bei­tet, spei­chert und zu Infor­ma­tio­nen auf­be­rei­tet, die eine fun­dier­te Ent­schei­dungs­grund­la­ge bil­den.

Die­se Auf­ga­be über­nimmt ein PAT Know­ledge Mana­ger. Hier­bei han­delt es sich um eine zen­tra­le oder dezen­tra­le Soft­ware­platt­form, die den Pro­zess orga­ni­siert, indem sie Ana­ly­se­er­geb­nis­se und Pro­zess­mes­sun­gen erfasst, mul­ti­va­ria­te Qua­li­täts­vor­her­sa­ge­mo­del­le in Echt­zeit hos­tet bzw. aus­führt und die Stell­glie­der der Pro­zess­steue­rung mit Live-Feed­back ver­sorgt.

Eine der fort­schritt­lichs­ten PAT-Wis­sens­ma­nage­ment-Platt­for­men am Markt ist syn­TQ von Opti­mal. Sie stellt alle Werk­zeu­ge zur Ver­fü­gung, mit denen sich OSD-Pro­duk­te und -Pro­zes­se cha­rak­te­ri­sie­ren las­sen, ange­fan­gen in der frü­hen For­schungs- und Ent­wick­lungs­pha­se. Der welt­wei­te Erfolg von syn­TQ spricht für sich: Eini­ge Anwen­der berich­ten, dass sie die Her­stell­dau­er von Wochen auf Stun­den ver­kür­zen und gleich­zei­tig die Qua­li­tät und Uni­for­mi­tät ver­bes­sern konn­ten. Es kommt nicht von unge­fähr, dass aktu­ell mehr als die Hälf­te der zehn größ­ten inter­na­tio­na­len Phar­ma­her­stel­ler mit der Soft­ware arbei­ten.

Vor dem Hin­ter­grund stei­gen­der Nach­fra­ge und här­te­rem Wett­be­werb in der OSD-Her­stel­lung wer­den QbD und PAT als genaue­res, fle­xi­ble­res und nach­hal­ti­ge­res Sys­tem QbT ablö­sen. PAT-Know­ledge-Manage­ment-Pro­duk­te wie syn­TQ sind der Schlüs­sel zur erfolg­rei­chen Umset­zung die­ser Stra­te­gi­en und zur Effi­zi­enz­stei­ge­rung in der OSD-Pro­duk­ti­on.