Zerkleinerung von Tabletten

Die Bestim­mun­gen von Sub­stan­zen in Tablet­ten nach dem Fer­ti­gungs­pro­zess gehört zu den Ana­ly­se­vor­schrif­ten nach dem deut­schen und euro­päi­schen Arz­nei­buch. Die­se umfas­sen eine Ana­ly­tik auf Qua­li­tät, Wirk­sam­keit und Sicher­heit aller ent­hal­te­nen Wirk- und Hilfs­stof­fe.

Signifikante Zerkleinerung

Die Pro­zess­schrit­te sind dabei in die Zer­klei­ne­rung, Dis­so­lu­ti­on und anschlie­ßen­de Ana­ly­tik geglie­dert. In der Arz­nei­buch­ana­ly­tik wer­den neben der direk­ten Titra­ti­on vor allem auch chro­ma­to­gra­phi­sche Metho­den wie Ionen­chro­ma­to­gra­phie, HPLC und Gas­chro­ma­to­gra­phie ein­ge­setzt. Als Vor­aus­set­zung für die­se Tech­ni­ken gilt, dass die Pro­be in flüs­si­ger und fil­trier­ter Form vor­liegt, bevor sie auf die Säu­le gege­ben wer­den kann. Die Dis­so­lu­ti­on, also das Auf­lö­sen der Tablet­te, stellt sich bei man­chen Wirk­stof­fen als sehr schwie­rig her­aus. Daher ist es bei dem Zer­klei­ne­rungs­pro­zess extrem wich­tig, die Korn­grö­ße mög­lichst klein oder eine Sus­pen­si­on durch eine Nass­mah­lung zu erhal­ten, wel­che wei­ter ver­dünnt wer­den kann.

Klas­si­sche Metho­de der Zer­klei­ne­rung mit der Mör­ser­müh­le bie­tet den Vor­teil der scho­nen­den Zer­klei­ne­rung, d.h. die ther­mi­sche Belas­tung der Pro­be wird sehr gering gehal­ten. Die­se Mah­lung wird beson­ders bei sen­si­blen Ana­ly­ten ver­wen­det, um die­se bei der Pro­ben­auf­be­rei­tung nicht zu zer­stö­ren. Aller­dings sind hier­bei der zu errei­chen­den End­fein­heit Gren­zen gesetzt. Auch kann die anschlie­ßen­de Dis­so­lu­ti­on ein Pro­blem dar­stel­len. Die inno­va­ti­ve Art der Zer­klei­ne­rung mit der Pla­ne­ten-Mikro­müh­le Pul­ve­ri­set­te 7 pre­mi­um line erzielt inner­halb kür­zes­ter Zeit Korn­grö­ßen unter­halb des kri­ti­schen Berei­ches selbst bei pro­ble­ma­ti­schen Wirk­stoff­zu­sam­men­set­zun­gen. Die Dis­so­lu­ti­on wird schon wäh­rend des Nass­mahl­pro­zes­ses gestar­tet, sodass die erhal­te­ne Sus­pen­si­on sich unpro­ble­ma­tisch für die anschlie­ßen­de Ana­ly­tik wei­ter­ver­dün­nen lässt.

Einleitung

Die Her­stel­lung von Arz­nei­mit­teln unter­liegt sehr stren­gen Richt­li­ni­en, und muss daher in Bezug auf Pro­dukt­qua­li­tät höchs­ten Ansprü­chen genü­gen. Bei der Pro­duk­ti­on der unter­schied­li­chen Wirk- und Hilfs­stof­fe wird jeder Pro­zess­schritt prä­zi­se kon­trol­liert. Um eine feh­ler­freie Ana­ly­tik zu gewähr­leis­ten, muss die Feh­ler­fort­pflan­zung direkt im ers­ten Schritt der Pro­zess­ket­te unter­bun­den wer­den. Der ers­te Schritt ist dabei immer die Pro­ben­auf­be­rei­tung. Bei der Tablet­ten­ana­ly­tik ist es kon­kret die Zer­klei­ne­rung. Der wei­te­re Erfolg der Ana­ly­se ist also direkt abhän­gig von der Wahl der Metho­de und den ein­zu­stel­len­den Para­me­tern.

Klassische vs. Innovative Methoden

Der Zer­klei­ne­rungs­pro­zess gehört zu den Grund­ope­ra­tio­nen in der Phar­ma­zie. Seid die Men­schen ihre ers­ten Phy­to­phar­ma­ka selbst pro­du­ziert haben, stell­ten sie fest, die Extrak­ti­on eines Wirk­stof­fes ver­läuft in fei­ne­ren Sub­stan­zen immer opti­ma­ler. Lösen beruht auf der Wech­sel­wir­kung zwi­schen Sol­vent­teil­chen und den Teil­chen, die die Sub­stanz auf­bau­en.

Das Lösen fin­det an der Ober­flä­che der Sub­stanz statt. Je grö­ßer die Ober­flä­che einer bestimm­ten Men­ge einer Sub­stanz ist, des­to schnel­ler löst es sich auf. Damit konn­te die Bezie­hung zwi­schen der Korn­grö­ße, bei­spiels­wei­se eines Pul­vers, und sei­nem Lösungs­ver­mö­gen in dem Sol­vent belegt wer­den. Mathe­ma­tisch lässt sich der Sach­ver­halt mit der Noyes-Whit­ney-Glei­chung aus­drü­cken.

Klassische Zerkleinerung

Die klas­si­sche Metho­de war frü­her die Zer­klei­ne­rung mit einem Hand­mör­ser. Heu­te erleich­tert die auto­ma­ti­sche Mör­ser­müh­le die­sen Pro­zess­schritt erheb­lich. Die Ein­stel­lung unter­schied­lichs­ter Para­me­ter macht es mög­lich, repro­du­zier­ba­re Ergeb­nis­se zu erzie­len. Dies ist bei einem Hand­mör­ser kaum mög­lich, da der Ener­gie­ein­trag von Per­son zu Per­son schwankt, und nie kon­stant sein kann. Mit der ein­stell­ba­ren sekun­den­ge­nau­en Mahl­dau­er lässt sich die Zer­klei­ne­rung bei­spiels­wei­se mit der Mör­ser­müh­le Pul­ve­ri­set­te 2 leich­ter in die Vali­die­rung inte­grie­ren. Durch die sehr scho­nen­de Mah­lung wird nur ein gerin­ger Tem­pe­ra­tur­an­stieg indu­ziert, und somit die Pro­be in ihrer Grund­struk­tur nicht ver­fälscht.

Innovative Zerkleinerung

Es sind jedoch Gren­zen in Bezug auf die zu errei­chen­de Korn­grö­ße gesetzt. Durch die gerin­ge­ren Mahl­ener­gi­en kön­nen nur Par­ti­kel mit einer Fein­heit von ca. 10 – 20 µm pro­du­ziert wer­den. Das Ende des Tro­cken­mahl­pro­zes­ses wird durch das Ver­kle­ben der Pro­be mar­kiert. Hier­bei bewir­ken die Van der Waals Kräf­te und die elek­tro­sta­ti­schen Wech­sel­wir­kun­gen der klei­nen Par­ti­kel die Agglo­me­ra­ti­on der Pro­be. Der nächs­te Schritt um eine gerin­ge­re Par­ti­kel­grö­ße zu errei­chen ist die Zuga­be von Flüs­sig­keit um mit der Nass­mah­lung fort­zu­fah­ren. Nach einer bestimm­ten Zeit wird sich bei die­sem Pro­zess eine kon­stan­te Par­ti­kel­grö­ße ein­stel­len, denn die Par­ti­kel in der Sus­pen­si­on wer­den vom Pistill nicht mehr erreicht und schwim­men an die­sem vor­bei. Die inno­va­ti­ve Metho­de mit der Pla­ne­ten-Mikro­müh­le Pul­ve­ri­set­te 7 pre­mi­um line erlaubt es, bei der Beach­tung wich­ti­ger Para­me­ter wie Flüs­sig­keits­men­ge, Mahl­ku­gel­grö­ße, sowie Mahl­dau­er und Dreh­zahl, eine Zer­klei­ne­rung weit unter den Anfor­de­rungs­be­reich der Par­ti­kel­grö­ße für chro­ma­to­gra­phi­sche Metho­den durch­zu­füh­ren.

Die Mahltechnologie im Detail

Bei einer Pla­ne­ten-Kugel­müh­le wird die Pro­be in einen Becher zusam­men mit Mahl­ku­geln auf­ge­ge­ben. Die Mahl­be­cher sind auf der soge­nann­ten Son­nen­schei­be befes­tigt und dre­hen sich gegen­läu­fig um den Mit­tel­punkt die­ser Schei­be. Durch Schlag-, Stoß- und Reib­wir­kung der Kugeln wird die Pro­be effek­tiv zer­klei­nert. Die maxi­mal mög­li­che Dreh­zahl für kon­ven­tio­nel­le Pla­ne­ten­müh­len ist limi­tiert und beträgt etwa 800 U/min. Der ent­schei­den­de Unter­schied der pre­mi­um line zu einer her­kömm­li­chen Müh­le ist die Ver­span­nung der Mahl­be­cher. Statt sie auf der Son­nen­schei­be zu befes­ti­gen, wer­den die Becher hier in der Schei­be versenkt(Self-Lock-Technik).

Dies ermög­licht nun eine Maxi­mal­dreh­zahl in der pre­mi­um line von 1100 U/min und damit die Erhö­hung der kine­ti­schen Ener­gie der Mahl­kör­per um 150%. Die Mahl­dau­er bis in den Nano­me­ter­be­reich ver­kürzt sich dras­tisch, bzw. macht die Mah­lung von Nano­par­ti­keln für bestimm­te Mate­ria­li­en über­haupt erst mög­lich.

Die wichtigsten Parameter

Damit die Pro­ben­auf­be­rei­tung feh­ler­frei bleibt, gilt es eini­ge Regeln zu beach­ten. Die Grob­zer­klei­ne­rung soll­te immer zunächst im tro­cke­nen Zustand durch­ge­führt wer­den. Erst im zwei­tem Schritt, bei leich­tem Ver­kle­ben des ent­stan­de­nen Pul­vers wird die Flüs­sig­keit, das Sol­vent hin­zu­ge­ge­ben. Der Grund liegt in mög­li­chen Schwimm­ef­fek­ten der Pro­ben­tei­le, was eine inho­mo­ge­ne Pro­be zur Fol­ge hät­te. Des Wei­te­ren muss die Flüs­sig­keits­men­ge für die Nass­mah­lung in Abhän­gig­keit des Stof­fes gewählt wer­den. Die opti­ma­le Zer­klei­ne­rung wird in flüs­sig-pastö­sen Sus­pen­sio­nen erreicht.

Die Probe in perfektem Zustand bearbeiten

Ist die Sus­pen­si­on zu flüs­sig, schwim­men die Par­ti­kel an den Mahl­werk­zeu­gen, in dem Fal­le den Kugeln, vor­bei. Ist die Sus­pen­si­on zu vis­kös, wer­den die Mahl­werk­zeu­ge in ihrer Ener­gie abge­bremst. Die Flüs­sig­keits­men­ge muss im Ver­lauf des Mahl­pro­zes­ses immer neu kor­ri­giert wer­den, da immer mehr neue Ober­flä­che ent­steht, wel­che benetzt wer­den muss. Die kri­ti­sche Tem­pe­ra­tur des Mahl­gu­tes soll­te nicht über­schrit­ten wer­den. Auch der Effekt der ver­stärk­ten Agglo­me­ra­ti­on bei höhe­ren Tem­pe­ra­tu­ren muss beach­tet wer­den.

Im wei­te­ren Fort­schritt wer­den zum Errei­chen einer klei­ne­ren End­fein­heit die Mahl­ku­geln gegen klei­ne­re Kugeln stu­fen­wei­se aus­ge­tauscht. Dazu soll­te der Zer­klei­ne­rungs­grad durch die Korn­grö­ßen­ana­ly­se über­prüft wer­den. Der Zer­klei­ne­rungs­grad Z ist eine Grö­ße aus der che­mi­schen und mecha­ni­schen Ver­fah­rens­tech­nik und gibt eine Infor­ma­ti­on dar­über, wie gut ein Zer­klei­ne­rungs­vor­gang funk­tio­niert hat. Er ist defi­niert als Ver­hält­nis des Größt­korn­durch­mes­sers D im Auf­ga­be­gut zum Größt­korn­durch­mes­ser d im zer­klei­ner­ten Pro­dukt.

Ein Zer­klei­ne­rungs­fak­tor von 1 bedeu­tet, dass kei­ne Zer­klei­ne­rung statt­ge­fun­den hat. Wenn die größ­ten Par­ti­kel nach der Zer­klei­ne­rung noch den hal­ben Durch­mes­ser haben, ist Z = 2. Je stär­ker zer­klei­nert wird, des­to grö­ßer wird n. Soll­te sich also der Zer­klei­ne­rungs­grad bei sta­bi­ler Tem­pe­ra­tur und exak­tem Sol­vent­ver­hält­nis im wei­te­ren Ver­lauf kaum ändern, so soll­ten die Mahl­ku­geln gegen die ent­spre­chen­de Anzahl klei­ne­rer Kugeln aus­ge­tauscht wer­den.

Probenanalytik in der Praxis

Die­ser Zer­klei­ne­rungs­pro­zess kann genutzt wer­den, um Anti­bio­ti­ka gemäß den Vor­schrif­ten nach U.S. Phar­ma­co­peia und European Phar­ma­co­poeia auf ihre Qua­li­tät zu unter­su­chen. Bei­spie­le für sol­che Prä­pa­ra­te sind Gen­ta­micin, Neo­my­cin, Cef­adro­xil oder Bethan­echol­chlo­rid. Wäh­rend der Her­stel­lung kön­nen anor­ga­ni­sche Ver­un­rei­ni­gun­gen (bei­spiels­wei­se Schwer­me­tal­le) auf­tre­ten. Der Nach­weis die­ser mög­li­chen Ver­un­rei­ni­gung ist ein wei­te­rer Bestand­teil der Ana­ly­se. Mit Hil­fe der Strip­ping-Volt­am­me­trie kann das erfolg­reich zer­klei­ner­te Prä­pa­rat auf Metal­lio­nen unter­sucht wer­den. Die­se Ionen stam­men meist vom queck­sil­ber­hal­ti­gem Thio­mer­sal (oder Thi­me­ro­sal), wel­ches als Kon­ser­vie­rungs­mit­tel für Phar­ma­zeu­ti­ka und Kos­me­ti­ka ver­wen­det wird. Der Schutz vor mikro­bi­el­lem Befall ist der Grund für die Ver­wen­dung. Anwen­dung fin­det die­ser Stoff in Augen-, Nasen- und Ohren­trop­fen, Täto­wie­rungs­far­ben sowie Rei­ni­gungs- und Auf­be­wah­rungs­lö­sun­gen für Kon­takt­lin­sen. Die­se sen­si­blen Pro­ben in ihrer kom­ple­xen Zusam­men­set­zung erfor­dern eine kor­rek­te Pro­ben­auf­be­rei­tung in einem Sys­tem, wel­ches die Pro­ben in einen opti­ma­len Zustand über­führt, ohne die­se zu ver­fäl­schen.

Fazit

Die rasan­te Ent­wick­lung der Ana­ly­se­me­tho­den in der phar­ma­zeu­ti­schen Tech­no­lo­gie, erfor­dert immer neue Anpas­sun­gen der Zer­klei­ne­rung an die gefor­der­ten Para­me­ter. In moder­nen Ver­fah­ren ist meis­tens die kleins­te zu errei­chen­de Korn­grö­ße von Inter­es­se. Daher wer­den die Zer­klei­ne­rungs­me­cha­nis­men bis in den Nano­be­reich wei­ter opti­miert, und der jewei­li­gen Pro­ben­cha­rak­te­ris­tik ange­passt.

In den klas­si­schen Ver­fah­ren, wie der Zer­klei­ne­rung mit einem Hand­mör­ser oder Mör­ser­müh­le, liegt das Augen­merk viel­mehr auf der scho­nen­den Zer­klei­ne­rung. Bio­lo­gi­sche Pro­ben, wie bei­spiels­wei­se Kräu­ter oder Heil­pflan­zen, wür­den auf­grund der Wär­me­ent­wick­lung, wel­che als Neben­ef­fekt der hohen Ener­gi­en bei der Nano­mah­lung auf­tritt, ihre phar­ma­ko­lo­gi­sche Wirk­sam­keit ver­lie­ren.
Die Mahl­tech­no­lo­gi­en las­sen sich also nicht nach ihrer Effi­zi­enz direkt beur­tei­len, son­dern muss gemäß der Auf­ga­ben­stel­lung und der Ana­ly­se aus­ge­wählt wer­den um opti­ma­le Ergeb­nis­se zu erzie­len.
Wird die Prio­ri­tät aller­dings nur auf die Korn­grö­ße gelegt, so hat sich gezeigt, dass die neus­ten Fort­schrit­te in der Ent­wick­lung der Nano­müh­len dazu geführt haben, dass in einer viel kür­ze­ren Mahl­dau­er, eine Korn­grö­ße von unter 0,1 µm erreicht wer­den kann.