Herstellung von Pharmazeutika durch Entsymmetrisierung

Iridium-katalysierte Hydrierung, um Naturstoffe aus Pflanzen und Insekten herzustellen

Entschei­dend für die Kosten bei der Syn­these von Phar­mazeu­ti­ka ist es, wie viele Abfall­stoffe entste­hen. Ein Forschung­steam hat nun einen Katalysator gefun­den, mit dem die Anlagerung von Wasser­stoff an Kohlen­stoff-Kohlen­stoff-Bindun­gen mit außeror­dentlich hoher Genauigkeit möglich ist. In der Zeitschrift Ange­wandte Chemie beschreiben die Autor:innen die Reak­tion als hil­fre­ichen Teilschritt bei der Her­stel­lung von kom­plizierten Naturstof­fen wie z.B. Pheromonen.
Die Natur hat ein Arse­nal von Naturstof­fen entwick­elt, und viele davon erwiesen sich als wirk­same Arzneimit­tel. Zum Beispiel haben pflan­zliche Naturstoffe wie Polyke­tide und Pheromone ein großes Poten­zial als Anti­tu­mormedika­mente und Antibi­oti­ka. Viele phar­mazeutisch aktive Sub­stanzen sind nur in ein­er von zwei Kon­fig­u­ra­tio­nen wirk­sam (in der anderen kön­nen sie sog­ar schädlich sein). Um das richtige Pro­dukt zu erzeu­gen, müssen entwed­er Umwege in Kauf genom­men wer­den, also zum Beispiel bei­de Möglichkeit­en syn­thetisieren und eine davon ver­w­er­fen, oder mit einem geeigneten Katalysator gezielt nur eine Ver­sion hergestellt werden.
Pher G. Ander­s­son und sein Team von der Uni­ver­sität Stock­holm haben ent­deckt, dass ein Katalysator aus dem Schw­er­met­all Irid­i­um und organ­is­chen Phos­phor-Stick­stoff-Ein­heit­en sehr wirkungsvoll sym­metrische organ­is­che Verbindun­gen hydri­ert. Eine Hydrierung ist die Anlagerung von Wasser­stoff an ungesät­tigte Kohlen­stoff-Kohlen­stoff-Bindun­gen. Die Reak­tion gilt als beson­ders ökonomisch, da keine Neben­pro­duk­te entste­hen, aber auch als beson­ders kri­tisch, weil sich im Moment der Hydrierung die Kon­fig­u­ra­tion, also die Händigkeit des Pro­duk­ts entscheidet.
Sym­metrische ungesät­tigte Verbindun­gen sind häu­fig Vorstufen für Polyke­tide und pheromonar­tige Naturstoffe. Mit dem Irid­i­umkatalysator war es nun möglich, gezielt eine der sym­metrischen Kohlen­stoff-Kohlen­stoff-Bindun­gen zu hydri­eren. „Die Meth­ode ist das erste Beispiel für eine irid­i­umkatalysierte hydri­erende Entsym­metrisierung von Dienen“, schreiben die Autor:innen. Wie hil­fre­ich die neue Meth­ode sein kann, demon­stri­erten sie an Dutzen­den von Vor­sub­stanzen, die sie fast neben­pro­duk­t­frei zu den gewün­scht­en Pro­duk­ten umsetzten.
Wichtig war dabei die Zielkon­fig­u­ra­tion an der Sauer­stof­f­gruppe in der Nach­barschaft ein­er ungesät­tigten Bindung. Diese soge­nan­nten allylis­chen Carbinole kom­men häu­fig in Naturstof­fen vor. Andere enthal­ten Stick­stof­f­grup­pen, die soge­nan­nten allylis­chen Car­bamine. Ob Stick­stoff oder Sauer­stoff, in bei­den Fällen sorgte der Irid­i­umkatalysator für die richtige Kon­fig­u­ra­tion, schreiben die Autor:innen. Ein weit­eres, häu­figes Struk­tur­mo­tiv von Naturstof­fen sind Lac­tone. Auch hier machte der Irid­i­umkatalysator eine gute Fig­ur, und die Forschen­den kon­nten eine ein­fache Syn­the­seroute durch hydri­erende Entsym­metrisierung finden.
Mit der neuen Meth­ode syn­thetisierten die Autor:innen zwei Naturstoffe voll­ständig, zum einen die Zaragoza­säure, ein aus Pilzen gewonnenes Polyketid, und zum anderen das Ameisen­pheromon Invic­tol­id. Durch die hohe Selek­tiv­ität und die durch­weg fast voll­ständi­ge Bevorzu­gung von ein­er Kon­fig­u­ra­tion, die das Pro­dukt mit der richti­gen Kon­fig­u­ra­tion und Händigkeit ergibt, biete sich die Meth­ode als ökonomis­che und viel­seit­ige Alter­na­tive für die Syn­these von wichti­gen phar­mazeutis­chen Pro­duk­ten an, sagen die Autor:innen.