Turbochip für die Medikamentenentwicklung

Trotz steigen­den Bedarfs sinkt die Zahl neu entwick­el­ter Medika­mente in den let­zten Jahrzehn­ten stetig. Die Suche nach neuen Wirk­stof­fen, deren Her­stel­lung, Charak­ter­isierung und das Testen auf biol­o­gis­che Wirk­samkeit ist sehr aufwendig und teuer. Unter anderem auch deswe­gen, weil alle drei Schritte bis dato noch getren­nt voneinan­der durchge­führt wer­den. Wis­senschaft­lerin­nen und Wis­senschaftlern des Karl­sruher Insti­tuts für Tech­nolo­gie (KIT) ist es nun gelun­gen, sie auf einem Chip zu vere­inen und damit den Weg zu erfol­gver­sprechen­den Wirk­stof­fen erhe­blich zu vere­in­fachen. Die Ergeb­nisse pub­lizierte das Team jet­zt in Nature Communications.

Die Medika­mente­nen­twick­lung basiert darauf, große Wirk­stoff­bib­lio­theken mit hohem Durch­satz zu scree­nen. Da es aber bei der chemis­chen Syn­these in Flüs­sig­phase bish­er keine minia­tur­isierten und par­al­lelisierten Meth­o­d­en im Hochdurch­satz gibt und zugle­ich die Ver­fahren zur Syn­these bioak­tiv­er Verbindun­gen und das Screen­ing auf biol­o­gis­che Wirk­samkeit meist nicht kom­pat­i­bel sind, wer­den diese Schritte bis­lang strikt getren­nt durchge­führt. Das macht jedoch den Prozess teuer und inef­fizient. „Wir haben deswe­gen eine Plat­tform entwick­elt, mit der wir die Syn­these ganz­er Wirk­stoff­bib­lio­theken on-chip mit biol­o­gis­chen Hochdurch­satz-Screen­ings kom­binieren kön­nen“, so Max­i­m­il­ian Benz vom Insti­tut für Toxikolo­gie und Genetik (ITG) des KIT. Diese soge­nan­nte Chem-Bios-Plat­tform ist sowohl mit organ­is­chen Lösungsmit­teln für die Syn­these als auch mit wäss­ri­gen Lösun­gen für biol­o­gis­che Screen­ings kom­pat­i­bel. „Wir ver­wen­den die Chem-Bios-Plat­tform, um 75 par­al­lele Drei-Kom­po­nen­ten-Reak­tio­nen durchzuführen, um eine Bib­lio­thek von Lipi­den, also Fet­ten, zu syn­thetisieren, gefol­gt von ihrer Charak­ter­isierung durch ein massen­spek­trometrisches Ver­fahren, der Bil­dung von Lipoplex­en auf der Objek­t­träger-basierten Plat­tform und der Zell-biol­o­gis­chen Auswer­tung“, so Benz. Lipoplexe sind Nuk­lein­säure-Lipid-Kom­plexe, die von eukary­on­tis­chen Zellen, also unter anderem men­schlichen und tierischen Zellen, aufgenom­men wer­den kön­nen.“ „Der gesamte Prozess, von der Bib­lio­thekssyn­these bis zum Zellscreen­ing, dauert nur drei Tage und ver­braucht etwa einen Mil­li­liter Gesamtlö­sun­gen, was das Poten­zial der Chem-Bios-Tech­nolo­gie zur Effizien­zsteigerung und Beschle­u­ni­gung von Screen­ings und Medika­mente­nen­twick­lung verdeut­licht“, so Benz. Üblicher­weise wer­den für solche Ver­fahren mehrere Liter Reagen­zien, Lösungsmit­tel und Zell­sus­pen­sio­nen verwendet.

Die Chem-Bios-Tech­nolo­gie wurde kür­zlich auch von ein­er Jury aus Vertreterin­nen und Vertretern der Forschung und Indus­trie für einen der ersten drei Plätze des Neu­land Inno­va­tion­spreis­es 2019 des KIT nominiert.

Großer Aufwand und kleine Trefferquote

Auf­grund des immensen Zeitaufwands und der räum­lichen und method­is­chen Tren­nung der Syn­these der Wirk­stoffe, dem Screen­ing-Prozess und den klin­is­chen Stu­di­en beträgt die Entwick­lung eines neuen Medika­ments häu­fig mehr als 20 Jahre und kostet zwis­chen zwei und vier Mil­liar­den Dollar.

Die frühe Phase der Medika­mente­nen­twick­lung basiert klas­sis­cher­weise auf drei Bere­ichen der Wis­senschaft: Chemik­er syn­thetisieren zunächst eine große Bib­lio­thek ver­schieden­er Moleküle. Dabei müssen alle Verbindun­gen einzeln hergestellt, isoliert und charak­ter­isiert wer­den. Anschließend unter­suchen Biolo­gen die Molekül-Bib­lio­thek auf biol­o­gis­che Aktiv­ität. Beson­ders aktive Verbindun­gen, soge­nan­nte „hits“ gehen zurück in die Chemie. Basierend auf dieser Vorauswahl syn­thetisieren Chemik­er weit­ere Vari­a­tio­nen dieser Verbindun­gen. Diese sekundären Molekül-Bib­lio­theken enthal­ten dann opti­mierte Verbindun­gen. Nach eini­gen Durch­läufen dieses Kreis­laufes gehen einige wenige vielver­sprechende Wirk­stof­fkan­di­dat­en in den medi­zinis­chen Bere­ich der Wirk­stof­fen­twick­lung ein, in dem diese Verbindun­gen dann in klin­is­chen Stu­di­en getestet wer­den. Von mehreren zehn­tausenden Verbindun­gen der ersten Screen­ings erre­icht häu­fig nur eine einzige oder auch gar keine die let­zte Stufe der Wirk­stof­fen­twick­lung: die Zulas­sung als Wirk­stoff für ein neues Medika­ment. Dieses Ver­fahren ist zeitaufwendig und benötigt sehr viele Aus­gangs­ma­te­ri­alien und Lösungsmit­tel. Dies alles ver­teuert und ver­langsamt die Entwick­lung und beschränkt sie auch auf eine mach­bare Zahl von Wirkstoffen.