Trotz stei­gen­den Bedarfs sinkt die Zahl neu ent­wi­ckel­ter Medi­ka­men­te in den letz­ten Jahr­zehn­ten ste­tig. Die Suche nach neu­en Wirk­stof­fen, deren Her­stel­lung, Cha­rak­te­ri­sie­rung und das Tes­ten auf bio­lo­gi­sche Wirk­sam­keit ist sehr auf­wen­dig und teu­er. Unter ande­rem auch des­we­gen, weil alle drei Schrit­te bis dato noch getrennt von­ein­an­der durch­ge­führt wer­den. Wis­sen­schaft­le­rin­nen und Wis­sen­schaft­lern des Karls­ru­her Insti­tuts für Tech­no­lo­gie (KIT) ist es nun gelun­gen, sie auf einem Chip zu ver­ei­nen und damit den Weg zu erfolg­ver­spre­chen­den Wirk­stof­fen erheb­lich zu ver­ein­fa­chen. Die Ergeb­nis­se publi­zier­te das Team jetzt in Natu­re Com­mu­ni­ca­ti­ons.

Die Medi­ka­men­ten­ent­wick­lung basiert dar­auf, gro­ße Wirk­stoff­bi­blio­the­ken mit hohem Durch­satz zu scree­nen. Da es aber bei der che­mi­schen Syn­the­se in Flüs­sig­pha­se bis­her kei­ne minia­tu­ri­sier­ten und par­al­le­li­sier­ten Metho­den im Hoch­durch­satz gibt und zugleich die Ver­fah­ren zur Syn­the­se bio­ak­ti­ver Ver­bin­dun­gen und das Scree­ning auf bio­lo­gi­sche Wirk­sam­keit meist nicht kom­pa­ti­bel sind, wer­den die­se Schrit­te bis­lang strikt getrennt durch­ge­führt. Das macht jedoch den Pro­zess teu­er und inef­fi­zi­ent. „Wir haben des­we­gen eine Platt­form ent­wi­ckelt, mit der wir die Syn­the­se gan­zer Wirk­stoff­bi­blio­the­ken on-chip mit bio­lo­gi­schen Hoch­durch­satz-Scree­nings kom­bi­nie­ren kön­nen“, so Maxi­mi­li­an Benz vom Insti­tut für Toxi­ko­lo­gie und Gene­tik (ITG) des KIT. Die­se soge­nann­te Chem-Bios-Platt­form ist sowohl mit orga­ni­schen Lösungs­mit­teln für die Syn­the­se als auch mit wäss­ri­gen Lösun­gen für bio­lo­gi­sche Scree­nings kom­pa­ti­bel. „Wir ver­wen­den die Chem-Bios-Platt­form, um 75 par­al­le­le Drei-Kom­po­nen­ten-Reak­tio­nen durch­zu­füh­ren, um eine Biblio­thek von Lipi­den, also Fet­ten, zu syn­the­ti­sie­ren, gefolgt von ihrer Cha­rak­te­ri­sie­rung durch ein mas­sen­spek­tro­me­tri­sches Ver­fah­ren, der Bil­dung von Lipop­le­xen auf der Objekt­trä­ger-basier­ten Platt­form und der Zell-bio­lo­gi­schen Aus­wer­tung“, so Benz. Lipop­le­xe sind Nukle­in­säu­re-Lipid-Kom­ple­xe, die von euka­ry­on­ti­schen Zel­len, also unter ande­rem mensch­li­chen und tie­ri­schen Zel­len, auf­ge­nom­men wer­den kön­nen.“ „Der gesam­te Pro­zess, von der Biblio­theks­syn­the­se bis zum Zell­scree­ning, dau­ert nur drei Tage und ver­braucht etwa einen Mil­li­li­ter Gesamt­lö­sun­gen, was das Poten­zi­al der Chem-Bios-Tech­no­lo­gie zur Effi­zi­enz­stei­ge­rung und Beschleu­ni­gung von Scree­nings und Medi­ka­men­ten­ent­wick­lung ver­deut­licht“, so Benz. Übli­cher­wei­se wer­den für sol­che Ver­fah­ren meh­re­re Liter Reagen­zi­en, Lösungs­mit­tel und Zell­sus­pen­sio­nen ver­wen­det.

Die Chem-Bios-Tech­no­lo­gie wur­de kürz­lich auch von einer Jury aus Ver­tre­te­rin­nen und Ver­tre­tern der For­schung und Indus­trie für einen der ers­ten drei Plät­ze des Neu­land Inno­va­ti­ons­prei­ses 2019 des KIT nomi­niert.

Großer Aufwand und kleine Trefferquote

Auf­grund des immensen Zeit­auf­wands und der räum­li­chen und metho­di­schen Tren­nung der Syn­the­se der Wirk­stof­fe, dem Scree­ning-Pro­zess und den kli­ni­schen Stu­di­en beträgt die Ent­wick­lung eines neu­en Medi­ka­ments häu­fig mehr als 20 Jah­re und kos­tet zwi­schen zwei und vier Mil­li­ar­den Dol­lar.

Die frü­he Pha­se der Medi­ka­men­ten­ent­wick­lung basiert klas­si­scher­wei­se auf drei Berei­chen der Wis­sen­schaft: Che­mi­ker syn­the­ti­sie­ren zunächst eine gro­ße Biblio­thek ver­schie­de­ner Mole­kü­le. Dabei müs­sen alle Ver­bin­dun­gen ein­zeln her­ge­stellt, iso­liert und cha­rak­te­ri­siert wer­den. Anschlie­ßend unter­su­chen Bio­lo­gen die Mole­kül-Biblio­thek auf bio­lo­gi­sche Akti­vi­tät. Beson­ders akti­ve Ver­bin­dun­gen, soge­nann­te „hits“ gehen zurück in die Che­mie. Basie­rend auf die­ser Vor­auswahl syn­the­ti­sie­ren Che­mi­ker wei­te­re Varia­tio­nen die­ser Ver­bin­dun­gen. Die­se sekun­dä­ren Mole­kül-Biblio­the­ken ent­hal­ten dann opti­mier­te Ver­bin­dun­gen. Nach eini­gen Durch­läu­fen die­ses Kreis­lau­fes gehen eini­ge weni­ge viel­ver­spre­chen­de Wirk­stoff­kan­di­da­ten in den medi­zi­ni­schen Bereich der Wirk­stoff­ent­wick­lung ein, in dem die­se Ver­bin­dun­gen dann in kli­ni­schen Stu­di­en getes­tet wer­den. Von meh­re­ren zehn­tau­sen­den Ver­bin­dun­gen der ers­ten Scree­nings erreicht häu­fig nur eine ein­zi­ge oder auch gar kei­ne die letz­te Stu­fe der Wirk­stoff­ent­wick­lung: die Zulas­sung als Wirk­stoff für ein neu­es Medi­ka­ment. Die­ses Ver­fah­ren ist zeit­auf­wen­dig und benö­tigt sehr vie­le Aus­gangs­ma­te­ria­li­en und Lösungs­mit­tel. Dies alles ver­teu­ert und ver­lang­samt die Ent­wick­lung und beschränkt sie auch auf eine mach­ba­re Zahl von Wirk­stof­fen.