Die Integrität von Pharmaverpackungen sicherstellen

Die Qual­ität und Wirk­samkeit von Medika­menten hängt sig­nifikant von ihrer richti­gen Ver­pack­ung ab. Con­tain­er Clo­sure Integri­ty Tests (CCIT) stellen fest, ob Primärver­pack­un­gen wirk­lich dicht sind. Warum ist es für Phar­maun­ternehmen wichtig, eine zuver­läs­sige Dichtheit­sprü­fung durchzuführen:
Die Qual­ität­skon­trolle ist in der phar­mazeutis­chen Indus­trie von enormer Bedeu­tung, so dass gründliche Tests erforder­lich sind. Dies gilt nicht nur für das Arzneimit­tel selb­st, son­dern auch für deren Ver­pack­ung. Defek­te in Blis­tern, Fläschchen und Spritzen gefährden die Sicher­heit des Patien­ten und die Wirk­samkeit des Arzneimit­tels und müssen mit geeigneten Dichtheit­sprüfmeth­o­d­en geprüft werden.
Neue Richtlin­ienen­twick­lun­gen, wie die Unit­ed States Phar­ma­copeia 2016 USP 1207, haben zu einem Wan­del bei den Dichtheit­sprüfmeth­o­d­en für die Integrität­sprü­fung von Behäl­ter­ver­schlüssen geführt, ins­beson­dere bei ster­ilen Ver­pack­un­gen. Deter­min­is­tis­che und zer­störungs­freie Dichtheit­sprü­fun­gen wer­den nun gegenüber den weit ver­bre­it­eten prob­a­bilis­tis­chen Prüfmeth­o­d­en empfohlen.
 
Ein Inter­view mit Lukas Engel, Anwen­dungsin­ge­nieur für Leck­suche im Bere­ich Phar­ma bei Pfeif­fer Vacuum:
Warum ist die Integrität­sprü­fung von Behäl­ter­ver­schlüssen (CCIT) so wichtig?
Ster­ile Pro­duk­te wie auch feuchtigkeits- oder sauer­stof­fempfind­liche Arzneimit­tel benöti­gen während ihrer gesamten Halt­barkeit, die bis zu eini­gen Jahren betra­gen kann, eine hochw­er­tige Bar­riere zwis­chen ihnen und der Umwelt. Diese Bar­riere schützt sie vor biol­o­gis­ch­er Verun­reini­gung sowie vor dem Ein­drin­gen von Wass­er und Sauer­stoff, was schw­er­wiegende Fol­gen haben kann. In der Ver­gan­gen­heit hat die phar­mazeutis­che Indus­trie vor allem prob­a­bilis­tis­che Prüfmeth­o­d­en, wie Blaubad­prüfver­fahren oder mikro­bi­ol­o­gis­che Ein­trittstests, ver­wen­det. Heutzu­tage wer­den diese Meth­o­d­en durch deter­min­is­tis­che Meth­o­d­en erset­zt, die den Bedarf an Proben­vor­bere­itung und ‑vali­dierung ver­ringern und Lecks und Defek­te zuver­läs­siger erkennen.
 
Webi­nar-On-demand: Why and how to replace Dye Ingress Test by deter­min­is­tic CCIT methods?

 
Welche ver­schiede­nen CCIT-Tech­nolo­gien hat Pfeif­fer Vac­u­um entwickelt?
Pfeif­fer Vac­u­um bietet drei ver­schiedene Dichtheit­sprüftech­nolo­gien für CCIT an, um der Vielzahl von Anforderun­gen gerecht zu wer­den, mit denen Her­steller kon­fron­tiert sind. Alle Pfeif­fer Vac­u­um Tech­nolo­gien sind auf nicht-poröse Ver­pack­un­gen wie Glas- oder Kun­st­stoff­fläschchen, Spritzen, Blis­ter, Phi­olen und andere anwendbar.
 
Heli­um-Massen­spek­trome­trie
Die Heli­um-Massen­spek­trome­trie ist eine deter­min­is­tis­che Meth­ode, die sich auf­grund ihrer Empfind­lichkeit und Viel­seit­igkeit als Stan­dard etabliert hat. Es ist das sen­si­tivste Ver­fahren, das selb­st kle­in­ste Lecks bis herab zu 0,01 Mikrom­e­ter zuver­läs­sig erfasst. Um eine kor­rek­te Mes­sung sicherzustellen, ist es notwendig, während der Mes­sung die Prüf­gaskonzen­tra­tion zu kon­trol­lieren. Das ist ins­beson­dere schwierig beim Umgang mit Phi­olen oder anderen ver­siegel­ten Ver­pack­un­gen. Deshalb bietet Pfeif­fer Vac­u­um Kom­plet­tlö­sun­gen ein­schließlich Prüf­gas-Han­dling und ‑Ladung sowie kun­den­spez­i­fis­che Anpas­sun­gen der Prüfkam­mern — je nach zu prüfen­d­em Verpackungstyp.
 
Mass Extrac­tion
Unser paten­tiertes Mass Extrac­tion-Ver­fahren arbeit­et nach dem Prinzip des verdün­nten Gas­flusses. Diese Prüfmeth­ode ist sehr feuchtigkeit­sempfind­lich und ermöglicht die Erken­nung von Defek­ten mit ein­er Größe von bis zu 1 Mikrom­e­ter. Bei der Prü­fung wird der Prüfling in eine Vaku­umkam­mer gestellt und die Kam­mer evakuiert. Die Leck­ager­ate des Prüflings wird durch den Durch­fluss vom Prüfling zum Vaku­um­be­häl­ter bestimmt.
Diese paten­tierte Tech­nolo­gie eignet sich ins­beson­dere für Ver­pack­un­gen wie IV-Beu­tel oder Glas­fläschchen. Mit ihr kann der Anwen­der Leck­a­gen bis herab zu 1 Mikrom­e­ter detek­tieren. Das Ver­fahren ist sowohl für Lab­o­ran­wen­dun­gen geeignet als auch für die Ver­wen­dung in der Pro­duk­tion­sumge­bung, das heißt, in der Inprozesskon­trolle (IPC) oder bei automa­tisierten 100 Prozent-Prü­fun­gen. FDA-Labore in den USA und renom­mierte Phar­maun­ternehmen nutzen die Mass Extrac­tion seit über zehn Jahren für diese Zwecke.
 
Optis­che Emissionsspektroskopie
Das AMI-Prüf­sys­tem von Pfeif­fer Vac­u­um, das auf Basis der optis­chen Emis­sion­sspek­troskopie arbeit­et, misst die Leck­dichtheit unter Nutzung eines paten­tierten Prozess­es, der kein Prüf­gas benötigt. Stattdessen wird das vorhan­dene Gas­gemisch in den Hohlräu­men inner­halb der Ver­pack­ung genutzt, um hochempfind­liche Prü­fun­gen über einen erweit­erten Mess­bere­ich durchzuführen. Dabei kann das Mess­gerät ver­schiedene Gasarten unter­schei­den, die für Pharmapro­duk­te typ­isch sind. Das Ver­fahren bietet hohe Flex­i­bil­ität und kann eine Vielzahl von Ver­pack­ungstypen wie Blis­ter­ver­pack­un­gen, Beu­tel, Phi­olen und Plas­tik­flaschen testen. Zudem ist es möglich, mehrere Proben simul­tan zu prüfen.
Der große Mess­bere­ich des AMI bietet eine höhere Empfind­lichkeit als herkömm­liche Tests. Er begin­nt bei 0,5 Mikrom­e­ter (und klein­er) beziehungsweise Leck­rat­en bis 1·10⁻⁶ mbar l/s, kann aber auch grobe Lecks wie eine voll­ständig offene Ver­pack­ung identifizieren.
Das AMI-Gerät führt Grob- und Feindichtheit­sprü­fun­gen in einem Prüflauf durch. Das Ver­fahren liefert deter­min­is­tis­che Testergeb­nisse mit hoher Wieder­hol­ge­nauigkeit, unab­hängig vom Anwen­der und mit Zuver­läs­sigkeit und Genauigkeit nach den Anforderun­gen der USP 1207.1. Es kann in Labortests sowie als IPC während der Pro­duk­tion­stests einge­set­zt wer­den. Je nach Art der Ver­pack­ung sind auch gle­ichzeit­ige Prü­fun­gen mehrerer Ver­pack­un­gen möglich.
 
Virtueller CCIT-Show­room
Wer mehr über die ver­schiede­nen Tech­nolo­gien von Pfeif­fer Vac­u­um erfahren möchte, kann den virtuellen CCIT-Show­room erkunden.

 
In welch­er Phase der Pro­duk­tion set­zen die Unternehmen diese Tech­nolo­gien ein?
CCIT wird in drei Haupt­phasen benötigt. Die erste ist die Forschungs- und Entwick­lungsphase, in der neue Pro­duk­te entwick­elt, neue Ver­pack­un­gen getestet und Prozesse vali­diert wer­den. In dieser Phase sind oft hochempfind­liche Tests, wie zum Beispiel die Heli­um-Massen­spek­trome­trie, erforderlich.
Dichtheit­sprü­fun­gen wer­den auch während der Pro­duk­tion im Rah­men der Prozesskon­trolle durchge­führt. Ein bes­timmter Prozentsatz der Charge wird auf seine Integrität geprüft. Für diesen Schritt sind Tech­nolo­gien wie unser Mass Extrac­tion-Ver­fahren oder das AMI-Prüf­sys­tem (optis­che Emis­sion­sspek­troskopie) ideal.
Nicht zulet­zt ist auch die CCIT ein essen­tieller Bestandteil der regelmäßi­gen Qual­ität­skon­trolle. In dieser Phase wird geprüft, ob die Unversehrtheit der Ver­pack­ung auch nach langer Lagerung gewährleis­tet ist. Die Über­prü­fung find­et dabei häu­fig zu ver­schiede­nen Zeit­punk­ten während der Halt­barkeit eines Pro­duk­ts statt.
 
Warum ist es für Phar­maun­ternehmen wichtig, eine wirk­same Dichtheit­sprü­fung durchzuführen, und gibt es in diesem Bere­ich irgendwelche Vorschriften?
Das wichtig­ste Anliegen ist immer die Sicher­heit der Patien­ten. Wenn die Ver­pack­ung fehler­haft ist, kann das Pro­dukt kon­t­a­miniert und damit gefährlich für den Patien­ten wer­den. Im All­ge­meinen beste­hen drei Haupt­prob­leme: Ein­drin­gen von Sauer­stoff, Ein­drin­gen von Feuchtigkeit und Verun­reini­gung ster­il­er Pro­duk­te durch Mikroor­gan­is­men und Viren. Ver­pack­ungsmän­gel beein­trächti­gen zudem auch die Wirk­samkeit des Arzneimittels.
Die Empfehlun­gen für Phar­maun­ternehmen haben sich in let­zter Zeit geän­dert. Auss­chlaggebend dafür war die 2016 in Kraft getretene USP 1207. Sie ermutigt Unternehmen, von prob­a­bilis­tis­chen Meth­o­d­en wie Farb­stoff- oder mikro­biellen Ein­dringtests zu deter­min­is­tis­chen Meth­o­d­en wie Heli­um-Leck­such­lö­sun­gen, Mass Extrac­tion-Ver­fahren oder optis­che Emis­sion­sspek­troskopie überzuge­hen. Heli­um-Dichtheit­sprü­fung und Mass Extrac­tion-Ver­fahren wer­den in der USP 1207 aus­drück­lich erwäh­nt. Die optis­che Emis­sion­sspek­troskopie, als eine neue Tech­nolo­gie, erfüllt eben­falls die Anforderun­gen dieser Richtlinie.
Die „Good man­u­fac­tur­ing prac­tice (GMP) guid­ance“ ver­lan­gen mehr Vali­dierungs­dat­en, die durch eine objek­tive Prüfmeth­ode gewon­nen wer­den. Die bevorste­hende Über­ar­beitung des EU-GMP-Anhangs 1 sieht beispiel­sweise vor, dass durch Schmelzen ver­schlossene Behäl­ter zu 100 Prozent mit ein­er Integrität­stest­meth­ode geprüft wer­den müssen.
Mit dem Inkraft­treten ein­er solchen Verord­nung müssen Phar­maun­ternehmen zer­störungs­freie Meth­o­d­en find­en, die quan­ti­ta­tive, sta­tis­tis­che Dat­en liefern, auf die sie sich ver­lassen können.
 
Pfeif­fer Vac­u­um bietet eine kom­plette Pro­duk­t­palette für die Anwen­dun­gen zur Dichtheit­sprü­fung an und strebt ständig nach Inno­va­tio­nen, um die Sicher­heit und Qual­ität von phar­mazeutis­chen Pro­duk­ten weit­er zu verbessern.
 
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